一、TGA、TMA在2型糖尿病中出现频率的观察（论文文献综述）
赵博旭[1]（2021）在《2型糖尿病中医证候要素与甲功指标相关分析及血瘀证预测模型构建》文中研究说明目的:1 研究一:探究T2DM患者单一证候要素发生的影响因素,以及T2DM患者的糖脂代谢指标和甲状腺功能指标对其中医证候要素发生的具体影响;2 研究二:探究T2DM患者的甲状腺功能指标与糖脂代谢指标间的相关性及各指标间的具体影响;3 研究三:探究T2DM血瘀证的特异性指标信息,尝试探索其生物学基础;方法:1 研究一:按照纳排标准纳入175例T2DM患者并收集其基本信息及实验室指标,对其单一证候要素及证候要素的组合情况进行统计学分析,采用二分类Logistic回归分析的方法,将各个单一证候要素作为因变量,将其基础情况、甲状腺功能指标以及糖脂代谢指标作为自变量进行回归分析,并采用逐步回归法进行数据筛选建立模型。2 研究二:按照纳排标准纳入175例T2DM患者并收集其基本信息及实验室指标,对患者基本情况进行统计学分析,并对T2DM患者的基础情况、甲状腺功能指标以及糖脂代谢指标间进行两两相关性分析,后采用一元或多元回归分析的方法,对具有相关性的指标进行回归分析,采用逐步回归法进行数据筛选建立模型,并通过检验方法对回归模型进行验证。3 研究三:按照纳排标准纳入175例T2DM患者并收集其基本信息及实验室指标,据其是否有血瘀证分为血瘀证组与非血瘀证组,通过相关性分析从44个实验室指标中筛选出与T2DM血瘀证具有相关性的指标,应用神经网络多层感知器程序构建T2DM血瘀证的预测模型,并采用五倍交叉验证方法对预测模型进行验证。结果:1 研究一:通过对纳入的175例T2DM患者的中医证候要素以及要素组合情况进行统计分析发现如下结果。T2DM患者的证候要素中阴虚证最为多见,证素组合中五证组合最为多见,且以虚实夹杂证为主。对单一证候要素与基础情况和实验室指标进行二分类回归分析发现如下结果。研究发现对于T2DM患者舒张压为其阴虚证的主要影响因素;BMI为其痰湿证的主要影响因素;年龄为其血瘀证、结热证和水湿证的主要影响因素;TGAb为其郁热证和肝阳证的主要影响因素;FT3为其气虚证的主要影响因素;TRAb为其痰热证的主要影响因素;TSH为其阳虚证的主要影响因素;性别为其血虚证的主要影响因素;病程为其湿浊证的主要影响因素。2 研究二:通过对纳入的175例T2DM患者的一般资料进行统计分析发现如下结果。研究发现纳入病例中的男性89例,女性86例,年龄在50-59岁之间的人数最多,且超重的人数最多。通过对T2DM患者中基础情况和实验室指标间具有相关性的指标间进行一元或多元回归分析得到11个回归方程:TT4=7.50918+0.13498×HbA1c;FT3=4.07363+0.03575 × C 肽-0.01579 × 年龄;FT4=0.81761+0.01570 × HbA1c;TSH=1.07612+0.12645× TG+0.24242×LDL;TC=3.78480+0.32175× TSH;TG=10-0.06616+0.04314×TSH+0.05526×C肽;HDL=1.55537-0.02371×C 肽-0.01307×BMI;LDL=2.26751+0.17915×TSH;HbAlC=100.76777+0.12889×FT4;C 肽=-1.87744+0.15922× TGG+0.19312× BMI-0.00453× 病程;INS=100.14207+0.03923×TG+0.03328×BMI。3研究三:通过应用神经网络多层感知器程序构建T2DM血瘀证的预测模型后得到如下结果。研究最终得到的模型中训练和测试样本准确率分别为72%、70.6%。且T2DM患者血瘀证预测模型中,标准化的重要性>50%的自变量指标依次是D-D（100.0%）、MPV（59.0%）、C肽（52.3%）。结论:1 研究一:舒张压的升高可能会增加患阴虚证的风险;BMI的增长可能会增加患痰湿证的风险;年龄的增长可能会增加患血瘀证、结热证和水湿证的风险;TGAb阳性者可能更易患郁热证和肝阳证;在正常范围内FT3的升高可能会降低患气虚证的风险;在正常范围内TRAb>0.3 IU/mL者可能更易患痰热证;在所研究范围内TSH的升高可能会降低患阳虚证的风险;女性可能更易患血虚证;病程的延长可能会增加患湿浊证的风险。2 研究二:T2DM病人的年龄、HbAlc、C肽以及TG水平可能会对其甲状腺功能指标产生影响;BMI、C肽以及TSH水平可能会对其脂代谢指标产生影响;病程、BMI、FT4以及TG水平可能会对其糖代谢指标产生影响。3 研究三:D-D可能为T2DM血瘀证的判别指标,且D-D、MPV、C肽可能为T2DM血瘀证的生物学基础。
于尧[2]（2021）在《2型糖尿病患者电流感觉阈值测量结果（CPT）与舌象的相关性研究》文中认为目的:通过探讨中医舌诊与2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）患者电流感觉阈值测量（current perception threshold,CPT）结果的相关性,为舌诊在防治T2DM慢性并发症——糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）上提供参考。方法:研究对象为2020年1月至2021年1月就诊于长春中医药大学附属医院内分泌代谢病科符合纳入标准的569例2型糖尿病患者。将其CPT结果按严重程度分为:重度感觉异常组（A组）,中度感觉异常组（B组）,轻度感觉异常组（C组）,无明显感觉异常组（D组）。应用上海道生公司生产的便捷式舌诊仪（DS01-G）采集、得出舌象特征。采取双人双录入办法记录患者舌象特征并进行相关性分析。全部数据采用SPSS22.0统计软件进行统计学处理,对所得数据进行频数统计、X2检验及双因素方差分析法统计分析。结果:1、各分组患者的证候特征及比率不同:CPT结果重度感觉异常组证候多见血瘀络脉证（58.5%）,其余三组证候均多见于气阴两虚证,分别占33.8%,46.2%及40.0%。2、各组舌象特点各不相同:CPT结果重度异常组的患者大多数舌象特点为“强硬青紫舌边有齿痕,苔剥落色黄”,舌下络脉多见于Ⅲ度、Ⅱ度改变;证候多见于血瘀脉络证及阴阳两虚证。CPT结果中度异常组的患者大多数舌象特点是“红绛点刺舌,黄白相间燥苔”,舌下络脉多见于Ⅱ度、Ⅰ度改变;证候多见于气阴两虚证和血瘀脉络证。CPT结果轻度异常组的患者大多数舌象特点是“红色裂纹舌,苔剥落色白”,舌下络脉瘀滞程度以Ⅰ度为主;证候多见于气阴两虚证和阴虚热盛证。CPT结果无明显异常组患者表现出主要舌象特点为“淡红瘦舌,黄白相间腻苔”,舌下络脉瘀滞程度以0度为主;证候多为气阴两虚证及阴虚热盛证,与CPT结果轻度异常组患者证候相似。3、统计得到的双因素方差分析结果显示:CPT结果异常程度组间因素P<0.05,说明各组舌象有差异,CPT结果不同,舌象特点也不相同;舌象特点区组间因素P<0.05,说明各舌象特点区组间因素对舌象比率存在影响。结论:1、2型糖尿病患者的CPT结果不同,其舌象表现特点不同,两者具有相关性。通过舌象初步推断CPT结果,可以在疾病早期预防DPN上提供有效的参考。2、通过总结各CPT异常组患者的舌象特点得出:DPN的病机虚实夹杂,表现为阴津不足、气虚阳损,瘀血贯穿疾病的始终。随着CPT结果的异常程度加重,舌下络脉等舌象特点的血瘀之象也越发明显。对于CPT结果重度及中度异常的2型糖尿病患者,在预防和治疗DPN上除应用滋阴补阳及益气养阴治法之外,应更加重视活血化瘀法的应用。
陈芳芳[3]（2021）在《脂肪细胞来源外泌体在糖尿病动脉粥样硬化疾病中的作用及机制研究》文中研究表明研究背景糖尿病是21世纪全球最严重的公共卫生问题之一,我国已成为糖尿病患者总数最多的国家。与未患糖尿病的成年人相比,大约75%的2型糖尿病患者死于心血管并发症。研究表明,冠心病合并2型糖尿病患者的冠状动脉受累程度高且弥漫病变较多、狭窄程度较重,临床治疗困难明显增加。经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary interventions,PCI）是目前用于治疗冠心病合并糖尿病的有效手段。但是在PCI日臻完善的今天,糖尿病一直是PCI术中并发症和术后近、远期预后不良的独立危险因素。糖尿病患者PCI术后支架内再狭窄发生率显着升高,是严重影响患者预后的主要因素。支架内再狭窄（Int-stentrestenosis,ISR）是涉及多种机制的复杂疾病过程,是恶化2型糖尿病心血管并发症患者预后的核心问题。现有观点认为以平滑肌细胞增殖为核心的血管内膜增生是支架内再狭窄的主要病理过程和关键环节。以此为靶点开发的雷帕霉素、紫杉醇药物洗脱支架可在一定程度上降低支架内再狭窄的发生率,但存在“晚期追赶现象”,且晚期支架内再狭窄发生率仍高达10%。由此推测平滑肌细胞增殖可能只是血管内膜增生的主要中间过程而非启动因素,而糖尿病导致PCI术后支架内再狭窄发生率显着增高的关键机制也尚未阐明。因此,探索糖尿病条件下血管内膜增生的启动环节,寻找以此为靶点的干预方法,才能从源头上阻断支架内再狭窄的发生发展。对于血管结构而言,内皮细胞作为管壁组织与血液中各种病理性刺激的天然屏障,是保护平滑肌细胞免受刺激因素干扰的关键,在血管内膜增生过程中可能是先于平滑肌细胞发挥作用的核心角色。支架的植入过程中存在内皮细胞受损,内皮细胞损伤是启动动脉粥样硬化的关键步骤。围手术期药物的规范应用已在最大程度上保护了内皮细胞的完整性,而平滑肌细胞仍能不断受到刺激而增殖。近期关于内皮细胞在刺激因素下向间质细胞转变即内皮间质转化（Endothelial-Mesenchymal Transition,EndMT）的研究给了我们一定的启示。EndMT 是指在某些特定的生理或病理条件下,内皮细胞失去其自身特异性抗原,而获得间质细胞抗原,同时其生物学特性明显改变,获得较强的增殖、迁移、收缩能力。EndMT在冠状动脉和肺动脉的发育过程中可使内皮细胞向平滑肌细胞进行转化,对心血管系统的正常发育有至关重要的作用。EndMT参与了诸多与血管内膜增生相关疾病的发生过程,促进动脉粥样硬化,但未涉及PCI术后再狭窄防治的研究。因此,EndMT可能是支架内再狭窄发生的关键步骤。近来研究证实,多种外界刺激因素在内皮细胞发生EndMT中起重要作用,包括高糖、炎症、低氧、脂代谢异常、氧化应激、机械牵张力、吸烟等,但是糖尿病、动脉粥样硬化及支架内再狭窄的发病机制复杂,涉及上述多种机制的协同作用。外泌体（Exosomes）能够携带大量蛋白质、核酸及脂质成分,整合来源细胞的有效刺激信息,有效实现信号的级联放大和远距离传输。Exosomes所携带、传递的信息成分多与其来源细胞/组织密切相关。糖尿病状态下,脂肪细胞来源外泌体（Adipocyte-derived exosomes,AdExos）含有脂肪组织炎症及胰岛素抵抗的相关蛋白及核酸成分,能够通过作用于靶细胞诱发多种生物学功能,可能是链接胰岛素抵抗的脂肪组织与糖尿病动脉血管之间的重要桥梁,是整合机体多种刺激因素,诱发EndMT的关键载体。Sonic hedgehog（Shh）作为Hedgehog蛋白三种同源形式之一,表达最广泛,活性最高,是参与胚胎发育的关键蛋白。在肿瘤领域的研究发现,Shh具有激活Snail信号通路促进上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）的作用,而EndMT是EMT的一种特殊类型。进一步研究证实,Snail信号通路亦是调节EndMT形成的关键信号通路。综上,我们提出研究假说:糖尿病状态下,携带Shh的AdExos增多,被内皮细胞摄取,AdExos通过其表面携带的Shh激活Snail依赖的EndMT过程,导致内皮细胞发生表型转换,逐渐向间质细胞转化,促进血管内膜增生,最终导致支架内再狭窄的发生。鉴于以上假说,我们将进行体内及体外实验,在整体和细胞水平研究脂肪细胞来源外泌体在血管再狭窄中的作用及具体机制。研究目的1.在整体动物水平证实AdExos通过其携带的Shh促进内皮间质转化,加剧血管内膜增生,进而影响糖尿病血管再狭窄的发生;2.从细胞水平探索AdExos促内皮间质转化的特性,验证AdExos通过其携带的Shh激活内皮细胞Snail信号通路并促进EndMT,为2型糖尿病PCI术后支架内再狭窄防治提供新的靶点。研究方法1.培养、诱导分化3T3-L1前脂肪细胞并建立胰岛素抵抗模型首先,我们通过胰岛素、3-异丁基-1-甲基,黄嘌呤与地塞米松联合诱导的方法将3T3-L1前脂肪细胞诱导分化为成熟的脂肪细胞,再通过高糖联合高胰岛素的方法建立胰岛素抵抗的脂肪细胞模型,采用无exosomes血清培养并收集细胞上清,获取对照组（Control,Ctrl）及胰岛素抵抗组（Insulin resistance,IR）脂肪细胞上清。2.Shh腺病毒转染3T3-L1脂肪细胞在建立胰岛素抵抗模型的基础上,我们再将Shh干扰及过表达的腺病毒转染入成熟脂肪细胞中,采用无exosomes血清培养后,收集细胞上清,获取胰岛素抵抗组、Shh干扰的胰岛素抵抗组、Shh过表达的胰岛素抵抗组及空载体胰岛素抵抗组的脂肪细胞上清。3.AdExos的分离提取及特征鉴定将前文中获得的多种脂肪细胞上清通过超速差速离心法,分离提取上清中的外泌体,由此获得对照组外泌体（Ctrl-AdExos）、胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExos）、Shh干扰的胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExosshh-）、Shh过表达的胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExosshh+）及空载体胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExosvector）;再采用透射电镜、动态光散射粒度仪、流式细胞仪及Western blot等方法进行AdExos的特征鉴定。4.2型糖尿病血管再狭窄ApoE-/-小鼠模型的构建4周龄的雄性ApoE-/-小鼠,适应性喂养1周后,禁食处理12～14小时,进行腹腔糖耐量试验（Intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）后随机分为高脂饮食组和普通饮食组,高脂饮食组予以高脂饲料喂养,普通饮食组予以普通生长繁殖饲料喂养;6周后再次进行IPGTT试验,出现胰岛素抵抗的高脂饮食组小鼠给予一次性腹腔注射链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）（剂量标准为75mg/kg）,普通饮食组小鼠给予同等剂量的枸橼酸钠缓冲液进行腹腔注射;继续以原饲料喂养2周后,再次进行IPGTT试验和随机血糖检测,如果小鼠的随机血糖水平≥11.1mmol/L,且有多饮、多尿、多食等现象,则纳入2型糖尿病组。对2型糖尿病组小鼠和对照组小鼠通过植入股动脉袖套的方法构建血管再狭窄模型。分别给予生理盐水、IR-AdExos及IR-AdExosshh-经尾静脉注射,最后得到动物分组分别为普通饮食再狭窄组（Chow）、普通饮食+IR-AdExos再狭窄组（Chow+IR-AdExos）、普通饮食+IR-AdExosshh-再狭窄组（Chow+IR-AdExosshh）、糖尿病再狭窄组（DM）、糖尿病+IR-AdExos再狭窄组（DM+IR-AdExos）及糖尿病+IR-AdExosshh-再狭窄组（DM+IR-AdExosshh-）。5.小鼠体内血管对AdExos的摄取为了验证小鼠血管能够摄取AdExos,我们采用PKH26染料标记AdExos,经尾静脉注射入再狭窄模型小鼠,制作血管标本切片,通过免疫荧光染色观察AdExos在体内的摄取情况。6.病理组织学染色观察血管再狭窄情况对股动脉再狭窄部位组织标本切片进行Hematoxylin-eosin staining（HE）染色、Verhoeffs Van Gieson弹性纤维染色及免疫组化染色,观察血管再狭窄情况。7.免疫荧光染色检测再狭窄部位EndMT发生情况通过进行 CD31 和 SM22α、CD31 和 Vimentin、Ve-Cadherin 和 SM22α、Ve-Cadherin和Vimentin免疫荧光共定位染色的方法检测血管再狭窄部位EndMT的发生情况。8.分离提取小鼠主动脉内皮细胞,验证内皮细胞对AdExos的摄取为了进一步研究AdExos对内皮细胞发生内皮间质转化的影响,我们进行了体外细胞实验,通过酶消法提取小鼠主动脉内皮细胞,给予PKH26标记的AdExos,采用鬼笔环肽标记细胞骨架蛋白,显微镜下观察内皮细胞对AdExos的摄取。9.AdExos刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞,检测细胞中EndMT发生情况再将所获取的Ctrl-AdExos、IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector等不同培养条件来源的AdExos及TGF-β、SHH重组蛋白用以刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞,通过免疫荧光染色及Western blot的方法评价内皮标记物和间质标记物的表达变化及EndMT的发生情况。10.Western blot 检测分子机制方面,取AdExos及重组蛋白刺激孵育后的小鼠主动脉内皮细胞,提取蛋白质,采用Western blot方法检测Shh、内皮细胞及间质细胞标记物的表达及信号通路分子的表达情况。研究结果1.建立3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型3T3-L1前脂肪细胞诱导分化至成熟脂肪细胞后,细胞质内出现较多、较大的脂滴;高糖高胰岛素条件培养成熟脂肪细胞24h后,脂肪细胞总蛋白中总IRS1表达量显着减少,磷酸化Ser307位点的IRS1表达量显着增高,Akt的磷酸化水平降低;脂肪细胞细胞膜蛋白Glut4表达减少而细胞浆蛋白Glut4表达增加,提示胰岛素抵抗状态下Glut4细胞膜转位减少;胰岛素抵抗状态下,脂肪细胞脂质沉积增多。上述结果表明我们成功建立了 3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗模型。2.AdExos的分离提取及特征鉴定透射电镜观察下发现AdExos呈膜包被的囊泡状,直径在30～100nm范围内;动态光散射粒度仪结果表明AdExos直径范围分布于30～100nm;Western blot及流式细胞学结果表明AdExos阳性表达CD63、TSG101及CD81,而不表达GRP94和Calnexin。3.构建2型糖尿病血管再狭窄ApoE-/-小鼠模型ApoE-/-小鼠通过高脂饮食饲养联合链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）一次性注射的方法构建2型糖尿病模型,糖尿病小鼠随机血糖≥11.1 mmol/L,且有多饮、多尿、多食等现象。在此模型的基础上,通过股动脉袖套植入的方式构建再狭窄模型。4.糖尿病脂肪组织来源外泌体富集Shh分子通过Western blot方法检测对照组和糖尿病组小鼠脂肪组织来源外泌体蛋白中Shh分子的表达情况,结果表明糖尿病组小鼠脂肪组织来源外泌体中Shh含量显着高于对照组,证明糖尿病脂肪组织来源外泌体富集Shh分子。5.小鼠体内血管对AdExos的摄取在免疫荧光显微镜下进行观察,发现PKH26标记的AdExos呈红色荧光,分布于小鼠血管范围内,证明小鼠血管能够成功摄取AdExos。6.IR-AdExos通过携带的Shh分子促进血管再狭窄高分辨率显微超声技术检测股动脉收缩期最大流速（Peak systolic velocity,PSV）,HE染色分析血管再狭窄,综合二者结果确定血管再狭窄情况。结果表明,糖尿病组小鼠股动脉再狭窄情况与普通饮食组相比明显加重;与普通饮食组或糖尿病组相比,普通饮食+IR-AdExos组或糖尿病+IR-AdExos组的再狭窄情况进一步加重;而Shh蛋白敲减后的IR-AdExos,其促血管再狭窄的能力有所下降,即普通饮食+IR-AdExosshh-组小鼠股动脉再狭窄较普通饮食+IR-AdExos组小鼠更轻,糖尿病+IR-AdExosshh-组小鼠股动脉再狭窄程度比糖尿病+IR-AdExos组小鼠更轻。7.IR-AdExos通过携带的Shh分子促进股动脉再狭窄部位EndMT的发生通过免疫荧光共定位的方法检测血管再狭窄部位发生EndMT的情况,免疫荧光共定位时,如果内皮细胞同时表达内皮细胞特征性标志物（CD31、Ve-Cadherin）和间充质细胞特征性标志物（SM22α、Vimentin）则记为发生内皮细间质转化的细胞。结果表明糖尿病状态下,内皮细胞标志物减少,间质细胞标志物增加,提示发生EndMT;尾静脉注射IR-AdExos能够进一步促进EndMT的发生,而敲减Shh的IR-AdExos其促EndMT作用减弱,证明IR-AdExos表面的Shh分子是IR-AdExos发挥促EndMT作用的主要分子靶点。8.成功提取原代小鼠主动脉内皮细胞,小鼠主动脉内皮细胞能够摄取AdExos我们采用酶消法成功提取小鼠主动脉内皮细胞,经免疫荧光染色证明所提取的内皮细胞阳性表达内皮细胞标记物CD31,证明小鼠主动脉内皮细胞提取成功。将PKH26标记的AdExos与小鼠主动脉内皮细胞共同孵育,显微镜下观察可见细胞浆内有红色荧光,即为被小鼠主动脉内皮细胞摄取的AdExos,证明小鼠主动脉内皮细胞能够摄取AdExos。9.AdExos促进内皮细胞发生EndMT将 Ctrl-AdExos、IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector等不同培养条件来源的AdExos及TGF-β、SHH重组蛋白刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞后,通过免疫荧光共定位的方法检测内皮细胞EndMT的发生。免疫荧光共定位时,如果内皮细胞同时表达内皮细胞特征性标志物（CD31、Ve-Cadherin）和间充质细胞特征性标志物（α-SMA、FAP、FSP-1）则记为发生内皮细间质转化的细胞。与Ctrl组相比,IR-AdExos组内皮细胞发生EndMT增多;与IR-AdExos组相比,IR-AdExosshh-组发生EndMT的内皮细胞数量并无显着增加,而IR-AdExosshh+组中发生EndMT的内皮细胞数量进一步增加;TGF-β作为阳性对照,在其刺激下,发生EndMT的内皮细胞数量显着增加;SHH重组蛋白刺激组中,发生EndMT的内皮细胞数量也有显着增加。上述结果表明,IR-AdExos能够促进内皮细胞发生EndMT,且该作用是经由其携带的Shh分子发挥的。另,TGF-β及SHH也具有促进内皮细胞发生EndMT的作用。10.IR-AdExos促进血管再狭窄EndMT的分子机制与Ctrl组相比,IR-AdExos组内皮细胞中Snail和Slug表达显着升高。证明IR-AdExos的促EndMT作用是通过其表面的Shh作用于下游的Snail和Slug分子发挥作用。研究结论1.胰岛素抵抗条件下,脂肪细胞中脂质含量增多,脂肪细胞来源外泌体富集Shh分子;2.IR-AdExos能够通过携带的Shh分子,经由Shh/Snail/Slug信号通路促进小鼠主动脉内皮细胞发生EndMT;3.富集Shh的IR-AdExos能够明显促进血管内皮细胞发生间质转化,进而加剧糖尿病小鼠血管再狭窄的发生,可能是糖尿病脂肪组织促进血管再狭窄的重要机制之一,IR-AdExos有望成为进一步防治糖尿病ISR的新靶点。研究背景糖尿病已成为21世纪威胁人类生命健康的重大慢性疾病之一。近年来,我国糖尿病患病率增长迅速,中国已成为全球糖尿病患者总数最多的国家。心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡原因。粥样斑块破裂导致的急性冠脉综合征是糖尿病患者心血管事件的主要原因。但是糖尿病患者冠状动脉病变严重、易损斑块发生率高的机制尚未完全阐明。循证医学证据表明,积极控制血糖可以降低糖尿病患者微血管病变的发生率,但强化降糖治疗能否降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率尚未得到证实。这提示血糖和胰岛素水平仅能反映代谢水平,而不是糖尿病患者冠状动脉病变严重、易损斑块发生率高的根本原因。因此,亟需深入探讨糖尿病患者大血管并发症增加的深层次机制。既往研究发现动脉粥样硬化斑块内常出现病理性新生血管,且在易损斑块和斑块易损部位尤为明显,与斑块稳定性密切相关。病理性新生血管是动脉粥样硬化易损斑块形成的关键环节。越来越多的证据表明,动脉损伤部位病理性新生血管形成与粥样硬化斑块引起的急性冠脉综合症有关,这些斑块脆性较大且易发生破裂,进而导致血管阻塞。除了斑块内出血机制以外,病理性新生血管还通过白细胞征募来促进动脉粥样硬化斑块的不稳定性。2型糖尿病和动脉粥样硬化同属慢性炎症性疾病,在2型糖尿病状态下,脂质在脂肪细胞中不断存储,随着脂肪细胞逐渐增大,导致脂肪细胞功能失调,脂肪因子分泌紊乱,大量促炎因子合成释放,引发全身代谢性炎症反应、胰岛素抵抗,从而加速斑块进展,促进易损斑块的形成。此外,有研究发现,脂肪细胞能够分泌内皮特异性丝裂原和促血管生长因子,参与新生血管的形成。但功能失调的脂肪组织如何促进斑块内新生血管的形成,从而促进斑块发生发展的确切机制至今尚未见报道。近期,有学者认为外泌体（Exosomes）是脂肪组织与血管间信息传递的重要载体。Exosomes是由多种细胞（如血小板、内皮细胞、单核细胞等）产生的,携带大量与其细胞/组织来源和功能密切相关的蛋白质、核酸和脂质成分。可实现信号的级联放大和远距离传输。在人体内所有exosomes中,脂肪细胞来源的exosomes（Adipocyte-derived exosomes,AdExos）与糖尿病动脉粥样硬化的发生发展及新生血管形成的关系日益引起人们的关注。Hulsmans等认为,AdExos是将脂肪组织产生的炎症及氧化应激信息传递到血管的重要使者,从而引起内皮损伤、诱发动脉粥样硬化。但是,AdExos对于斑块稳定性变化及斑块内病理性新生血管的形成有无影响尚未见报道。研究发现AdExos富含纤粘连蛋白、层粘连蛋白,有利于循环中的AdExos粘附、迁移、浸润于内皮细胞。糖尿病慢性低度炎症状态下,受损的内皮细胞通透性增加且炎症因子（IL-6、IL-8）、趋化因子（MCP-1）、粘附因子（VCAM-1、E-selectin）表达上调,为循环中的AdExos粘附、浸润创造了良好的条件。此外,AdExos携带丰富的促血管生成miRNA,如miR221、miR27b、miR21、miR17～92等。脂肪组织作为内分泌器官,是多器官间相互联系的纽带。Hedgehog 蛋白在哺乳动物中有 Sonichedgehog（Shh）、Indianhedgehog（Ihh）及Desert hedgehog（Dhh）三种同源形式,其中Shh表达最广泛,活性最高。Hedgehog在斑马鱼胚胎发育中通过VEGF促进主动脉生成。Shh缺失的小鼠发育中的肺缺乏正常血管化的能力。Hedgehog信号可通过控制众多促血管生成因子包括VEGF-a,VEGF-b,VEGF-c及AngII的表达而调控新生血管的生成。Hedgehog蛋白促血管生成功能的发挥是通过连接到一种12次跨膜受体蛋白--Patched实现的。在正常情况下,Patched受体与另一种7次跨膜受体蛋白——Smoothened（Smo）相结合且抑制Smo的作用。当Hedgehog蛋白与Patched受体结合后,解除了对Smo的抑制作用,进而启动信号转导。Smo是Hedgehog信号通路的信息转换器,把细胞外的Hedgehog蛋白信号向细胞内传递,激活胶质瘤相关原癌基因（Glioma-associated oncogene homolog,Gli）转录因子。综上所述,我们提出了如下假说:糖尿病状态下,功能失调的脂肪组织释放入循环血液中的AdExos数量增多,其通过其表面的Hedgehog蛋白与内皮细胞上的Patched受体结合,促进病理性新生血管的形成,加速斑块进展及易损斑块的形成。研究目的1.从细胞水平分析AdExos促血管生成的特性;2.体外验证AdExos是否通过启动Hedgehog信号通路,促进新生血管的形成。研究方法1.培养、诱导分化3T3-L1前脂肪细胞并建立胰岛素抵抗模型通过胰岛素、3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤与地塞米松联合诱导的方法将3T3-LI前脂肪细胞诱导分化为成熟的脂肪细胞。再通过高糖+高胰岛素的方法建立胰岛素抵抗的脂肪细胞模型。采用无exosomes血清培养并收集细胞上清,获取对照组（Control,Ctrl）及胰岛素抵抗组（Insulin resistance,IR）脂肪细胞上清。2.Shh腺病毒转染3T3-L1脂肪细胞在建立胰岛素抵抗模型的基础上,我们再将Shh干扰及过表达的腺病毒转染入成熟脂肪细胞中,采用无exosomes血清培养后,收集细胞上清,获取胰岛素抵抗组、Shh干扰的胰岛素抵抗组、Shh过表达的胰岛素抵抗组及空载体胰岛素抵抗组的脂肪细胞上清。3.AdExos的分离提取将前文中获得的多种脂肪细胞上清通过超速差速离心法,分离提取上清中的外泌体,由此获得对照组外泌体（Ctrl-AdExos）、胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExos）、Shh干扰的胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExosshh-）、Shh过表达的胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExosshh+）及空载体胰岛素抵抗组外泌体（IR-AdExosvector）。4.分离提取小鼠主动脉内皮细胞,验证内皮细胞对AdExos的摄取为了进一步研究AdExos对内皮细胞血管新生能力的影响,我们进行了体外细胞实验,通过酶消法提取小鼠主动脉内皮细胞,给予PKH26标记的AdExos,显微镜下观察内皮细胞对AdExos的摄取。5.AdExos刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞,检测内皮细胞功能的改变将所获取的 Ctrl-AdExos、IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector等不同培养条件来源的AdExos及VEGF、SHH重组蛋白用以刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞,通过PCNA/KI67免疫荧光染色检测内皮细胞增殖功能,通过细胞划痕实验检测迁移功能。6.小管形成实验检测AdExos促血管新生的特性将 Ctrl-AdExos、IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector等不同培养条件来源的AdExos及VEGF、SHH重组蛋白用以刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞,通过小管形成实验观察小管形成的数量及分支长度,评价AdExos的促血管新生的能力。7.Hedgehog信号通路在AdExos促血管新生中的作用分子机制方面,给予Hedgehog蛋白阻断剂——环巴胺阻断Hedgehog信号通路,通过小管形成实验观察小管形成的数量及分支长度,检测内皮细胞的小管形成功能。给予Hedgehog蛋白阻断剂——环巴胺和Gli抑制剂——Gant61刺激孵育,提取小鼠主动脉内皮细胞的蛋白质,通过Western blot方法检测信号通路分子的表达情况。研究结果1.成功提取原代小鼠主动脉内皮细胞,小鼠主动脉内皮细胞能够摄取AdExos我们采用酶消法成功提取小鼠主动脉内皮细胞,经免疫荧光染色证明所提取的内皮细胞阳性表达内皮细胞标记物CD31,证明小鼠主动脉内皮细胞提取成功。将PKH26标记的AdExos与小鼠主动脉内皮细胞共同孵育,显微镜下观察可见细胞浆内有红色荧光,即为被小鼠主动脉内皮细胞摄取的AdExos,证明小鼠主动脉内皮细胞能够摄取AdExos。2.IR-AdExos改变小鼠主动脉内皮细胞的增殖和迁移功能用Ctrl-AdExos、IR-AdExos、VEGF及SHH重组蛋白刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞。首先进行PCNA和KI67免疫荧光染色,结果显示:与对照组相比,Ctrl-AdExos刺激组的PCNA和KI67的表达量有所增加,IR-AdExos刺激组的PCNA和KI67的表达量显着增加,以VEGF作为促血管新生的阳性对照用以刺激内皮细胞,结果发现,与对照组相比,VEGF刺激组中内皮细胞的PCNA及KI67表达量均显着增加。表明IR-AdExos、VEGF能够显着增强内皮细胞的增殖功能。细胞划痕实验结果显示:与对照组相比,Ctrl-AdExos刺激组的细胞迁移率有增加,IR-AdExos细胞迁移率显着增加,VEGF刺激组细胞迁移率明显增加。表明IR-AdExos、VEGF能够显着增强内皮细胞的迁移功能。3.AdExos促进小鼠主动脉内皮细胞的小管形成功能用Ctrl-AdExos、IR-AdExos、VEGF及SHH重组蛋白刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞。进行小管形成实验,结果发现:与对照组相比,Ctrl-AdExos刺激组细胞小管形成数量、分支长度增加,IR-AdExos刺激组细胞小管形成数量、分支长度显着增加,VEGF阳性对照组内皮细胞小管形成数量、分支长度显着增加。表明IR-AdExos、VEGF能够明显增强内皮细胞的小管形成功能。4.Shh基因干预的IR-AdExos影响小鼠主动脉内皮细胞的增殖和迁移功能用 IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector 等不同培养条件来源的AdExos及VEGF、SHH重组蛋白刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞。进行PCNA和KI67免疫荧光染色,结果显示:与IR-AdExos组相比,IR-AdExosshh-组中内皮细胞PCNA、KI67的表达量有所降低,IR-AdExosshh+组内皮细胞中PCNA、KI67的表达量显着增加。表明Shh是IR-AdExos促进内皮细胞增殖功能的重要分子。细胞划痕实验结果显示:与IR-AdExos组相比,IR-AdExosshh-组中细胞迁移率降低,IR-AdExosshh+组内皮细胞细胞迁移率显着增加。表明Shh是IR-AdExos促进内皮细胞迁移功能的重要分子。5.Shh基因干预的IR-AdExos影响小鼠主动脉内皮细胞的小管形成功能用 IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector 等不同培养条件来源的AdExos及VEGF、SHH重组蛋白刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞。进行小管形成实验,结果显示:与IR-AdExos组相比,IR-AdExosshh-组中内皮细胞小管形成数量、分支长度降低,IR-AdExosshh+组内皮细胞小管形成数量、分支长度显着增加。表明Shh是IR-AdExos促进内皮细胞血管新生的重要分子。6.Hedgehog信号通路在AdExos促血管新生中的作用给予 Hedgehog 抑制剂环巴胺和 IR-AdExos、IR-AdExosshh-、IR-AdExosshh+、IR-AdExosvector等不同培养条件来源的AdExos以及VEGF重组蛋白刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞,检测内皮细胞小管形成功能,结果表明IR-AdExos+环巴胺组的小管形成数量、分支长度显着降低,证明Hedgehog是AdExos促血管新生的关键分子。7.AdExos促血管新生信号通路分子的表达情况给予Hedgehog抑制剂环巴胺、Gli抑制剂Gant61及IR-AdExosshh+刺激孵育小鼠主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞。Western blot结果显示:IR-AdExosshh+刺激条件下,小鼠主动脉内皮细胞中Gli表达量显着升高;给予环巴胺和Gant61（Gli抑制剂）后,Gli表达量显着降低,证明AdExos通过Patched/Gli信号通路促进血管新生。研究结论1.IR-AdExos能够增强小鼠主动脉内皮细胞增殖、迁移和小管形成功能,促进血管新生;2.Shh是IR-AdExos促进内皮细胞功能改变的关键分子;3.IR-AdExos通过Patched/Gli信号通路促进血管新生。
夏弋钦[4]（2021）在《“二阳结谓之消”理论下的2型糖尿病合并功能性便秘证素学研究》文中进行了进一步梳理[目的]分析收录的133名2型糖尿病合并便秘患者的年龄、性别、合并症,2型糖尿病病程、便秘病程,病性证素分布情况,病位证素分布情况,证素频数配比情况,以2型糖尿病合并便秘患者的证素为研究基点,分析患者空腹血糖、糖化血红蛋白,谷丙转氨酶、谷草转氨酶以及脂代谢水平,并记录患者排便时间、排便频率、统计患者Bristol粪便质地、PAC-SYM量表、PAC-QOL量表以此找出2型糖尿病合并功能性便秘的症状分布特点,为医者针对性的治疗2型糖尿病合并功能性的主症找到一定的统计学依据,并且将证素与实验室指标进行相关性分析,为2型糖尿病合并功能性便秘的中医证素诊断提供可作为参考的实验室指标数据。[方法]（1）从中国中医科学院广安门医院病历系统中提取267名2018年1月1日至2020年9月20日在广安门医院住院的2型糖尿病伴便秘症状的患者,收集患者入院记录,入院第1-2日血糖谱,胰岛功能检查等其他实验室结果。并逐一进行电话回访,并诊断患者是否符合2型糖尿病合并功能性便秘,并进行便秘病程、饮食运动睡眠习惯、以及Bristol粪便质地、PAC-SYM量表、PAC-QOL量表的资料收集,最终入组133位患者。（2）使用SPSS20.0统计学软件进行数据处理,在数据分析过程中,计量资料中服从正态分布的数据采用均值±标准差（x±s）进行描述,不服从正态分布的数据采用中位数进行描述;计数资料采用频数（N）以及百分数（%）进行描述。对于服从正态分布的计量资料（如BMI、血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等）采用两独立样本t检验进行比较,对于不服从正态分布的数据,采用两独立样本Wilcoxon秩和检验进行比较;计数资料（如年龄分布、尿糖、中医证素等）的比较采用卡方分析（Chi-square test）进行检验。采用SPSS Moduler软件包对2型糖尿病合并功能性便秘患者的中医证素配比情况进行基于关联规则的数据挖掘,并绘制中医证素的关联强度图。在本研究中,规定P<0.05表示差异具有统计学意义。[结果]1.对133名患者进行基础信息（年龄、BMI、排便习惯等）以及实验室指标、中医证素等进行判定和统计。在本次横断面实验中男女入组人数平均,分别为男性（65人,占48.9%）女性（68人,占51.1%）,2型糖尿病合并功能性便秘最密集的年龄人群的60-70岁患者,平均年龄为61.5±11.1岁,说明2型糖尿病合并功能性便秘患者以中老年为主。患者BMI整体为25.3±3.3,说明2型糖尿病合并功能性便秘患者普遍偏胖,患者2型糖尿病合并症中以糖尿病周围神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性酮症为主,提示2型糖尿病合并功能性便秘患者小血管病变、神经病变的合并症更多。2.在患者排便习惯记录中,可见大多数患者粪便性质为条状便,表面有裂纹（占29.32%）,其次为条状硬便,表面凹凸（占27.82%）,最后为散在硬块,成羊屎状（占23.31%）。对于排便时间大多数患者集中在每次10至15分钟（占48.87%）或10分钟以下（占24.81%）;排便频率大多数患者集中在3天/次（占45.1 1%）或1-2天/次（36.84%）。3.在患者肝功能中,患者谷丙转氨酶（0-40 mmol/l）、谷草转氨酶（0-40 mmol/l）均在正常范围,无患者出现肝功能异常;男患者的平均空腹血糖为10.9mmol/L;女患者的平均空腹血糖为10.7 mmol/l;男性患者的糖化血红蛋白均值为8.9%;女性患者的糖化血红蛋白均值为9.2%。总胆固醇正常值为CHO<5.2 mmol/l,男患者的总胆固醇均值为4.3±1.3 mmol/l,女患者的总胆固醇均值为5±1.1 mmol/l。甘油三脂正常值为:TG（0.56 mmol/l-1.7 mmol/l）,男患者的甘油三脂均值为1.6±1.2 mmol/l,女性患者的甘油三酯均值为1.9±1.6 mmol/l;高密度脂蛋白（1.04 mmol/l-1.55 mmol/l）男患者的均值为1.1±0.3 mmol/l,女患者的均值为1.2±0.3 mmol/l;低密度脂蛋白（<3.3 mmol/l）男患者的均值为2.7±1.0 mmol/l,女患者的均值为3.1±0.9 mmol/l;游离脂肪酸（0.1-0.9mmol/l）男患者的均值为 0.6±0.3 mmol/l,女患者的均值为 0.6±0.2mmol/l。4.在证素权重分布方面,男性以阴虚（占比96.9%）、燥（占比67.7%）、肾（占比46.2%）、痰（占比41.5%）、肝（占比36.9%）居多,女性以阴虚（占比97.1%）、燥（占比66.2%）、肝（占比52.9%）、气虚（占比48.5%）、肾（占比41.2%）居多.并且患者合计后排名前十的证素为阴虚（占比97.0%）、燥（占比66.9%）、肝（占比45.1%）、肾（占比48.5%）、气虚（占比48.5%）、痰湿（占比48.5%）、火（占比48.5%）、阳虚（占比48.5%）、大肠（占比48.5%）。对证素进行基于关联规则的数据挖掘后发现有以下证素具有强关联性:燥-阴虚（频数:86）、肝-阴虚（58）、肾-阴虚（56）、痰-阴虚（51）、气虚-阴虚（48）、湿-阴虚（40）等等。研究发现前6名的关联规则均与阴虚有关、接下来多于燥、与气虚有关。并且从证素关联强度图可看出阴虚、气虚为主要关联的对象。5.从糖代谢实验室数据与证素之间的相关性分析可以看出,在排名前十的证素中,男性患者的空腹血糖值与“气虚”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与“气虚”成负相关;男性患者的空腹血糖值与“燥”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与“燥”成正相关;男性患者的空腹血糖值与“阳虚”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与“阳虚”成负相关。女性患者空腹血糖值与“阴虚”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与“阴虚”成正相关;女性患者空腹血糖值与“肾”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与肾成止相关,;女性患者空腹血糖值与“大肠”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与“大肠”成负相关;女性患者糖化血红蛋白与“痰”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与痰证素成正相关;女性患者糖化血红蛋白与“大肠”证素有统计学差异（P<0.05）,并且空腹血糖与大肠成负相关。6.从尿糖结果看其3分类结果与证素之间的相关性可发现,尿糖在2型糖尿病合并功能性便秘患者中的关联性分析参考意义不大,与前五排名的证素仅男性患者与“气虚”证素有统计学差异（P<0.05）,并且差异成负相关。7.从患者脂代谢指标中可得出结论:排名前5的证素仅有气虚、阴虚证素出现有统计学差异的数据,其中气虚证素中,男性患者总胆固醇与气虚成负相关,与低密度脂蛋白成负相关。阴虚证素中,男性患者低密度脂蛋白与阴虚成正相关。而排名前五的证素与女性患者的脂代谢水平均无统计学差异（P>0.05）。[结论]1.2型糖尿病合并功能性便秘患者病性以阴虚、燥为主,气虚次之,病位主要在肝、肾,大肠为第3病位脏腑,发病过程中兼夹痰、湿、火、阳虚等证素。2型糖尿病合并功能性便秘是一个本虚标实的疾病,气阴两虚贯穿疾病始终。2.2型糖尿病合并功能性便秘患者从排便习惯和Bristol粪便质地、PAC-SYM量表、PAC-QOL量表结果看多属于轻度或中度功能性便秘患者,结合患者发病年龄与病程,我们在进行中医的治疗时应增强增液行舟、滋阴润燥药物的使用,同时兼顾患者气阴两虚的基础病理条件,能改善患者2型糖尿病合并功能性便秘的症状,提高患者的生存质量。3.2型糖尿病合并功能性便秘患者肝功能情况良好,脂代谢少数超出正常值的情况,男女患者的空腹血糖值均值均为10 mmol/L以上,并且男女患者的糖化血红蛋白均值为9%,提示患者平日血糖控制不佳。4.从实验室数据中得出空腹血糖、糖化血红蛋白与证素的相关性较强,并且在不同证素与不同性别患者的相关性也存在差异,男性患者糖代谢指标主要与气虚、燥、阳虚有关,女性患者糖代谢指标主要与阴虚、肾、大肠、痰有关。
李婉婉[5]（2021）在《不同糖耐量患者血清nesfatin-1水平的差异》文中研究表明目的:目前关于nesfatin-1与2型糖尿病的关系尚不明确,因此本研究观察血清nesfatin-1在不同糖耐量患者中的差异,探讨nesfatin-1在2型糖尿病发生发展中可能发挥的作用。方法:选取我院60例新诊断的2型糖尿病患者作为T2DM组,52例健康体检者作为健康对照组,60例处于糖耐量异常或者空腹血糖受损者作为糖尿病前期组,对各组血清nesfatin-1,空腹胰岛素和血糖、糖化血红蛋白、胰岛β细胞分泌指数以及腰臀比和体重指数进行测量。结果:与健康对照组相比,T2DM组和糖尿病前期组的体重指数、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素升高,HOMA-β降低。与健康对照组和糖尿病前期组相比,在T2DM组血清nesfatin-1水平降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。通过Pearson相关分析发现血清nesfatin-1与体重指数、腰臀比、空腹胰岛素、HOMA-β呈正相关,与空腹血糖呈负相关。通过多重线性回归分析发现体重指数、腰臀比、空腹胰岛素、nesfatin-1是空腹血糖的影响因素。结论:血清nesfatin-1是血糖的影响因素之一,其可能在2型糖尿病的发生发展中具有保护作用。
石书龙[6]（2020）在《2型糖尿病胰岛素抵抗中医证型的聚类分析以及绞股蓝皂苷XLIX改善胰岛素抵抗的初步研究》文中提出目的:1.探讨2型糖尿病胰岛素抵抗的中医证型分布,结合相关临床指标,分析不同证型的临床特点,从而为2型糖尿病胰岛素抵抗的临床辨证施治提供客观的科学依据。2.探讨绞股蓝皂苷XLIX是否能改善胰岛素抵抗以及其可能的作用机制。方法:1.临床研究:本研究采用回顾性病例研究的方式收集纳入本研究的120例2型糖尿病胰岛素抵抗患者的中医四诊信息以及其临床资料,包括年龄、病程、体重指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、甘油三酯（TG）、胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白（LDL）、糖化血红蛋白（Hb A1c）等指标,运用SPSS软件建立这120例患者的中医四诊信息条目数据库,采用系统聚类分析法中的Ward’s method以及Squared Euclidean Distance进行聚类分析,根据所聚类别证候条目的分布情况,由3名主任医师组成的中医专家组对聚类分析的初始模型进行商讨,结合中医学专业知识、证候诊断标准以及临床实际情况,最终确定2型糖尿病胰岛素抵抗的中医证型分类标准。然后,根据此标准,通过具体分析每个患者的临床症状以及舌脉之表现,来判定其所属中医证型,最后总结、归纳、分析各证型组的临床指标,并进行不同证型组之间的指标比较,以及探讨各证型组中与胰岛素抵抗程度呈相关性的敏感指标。2.实验研究:将SD雄性大鼠随机分为三组,即生理盐水组、脂肪乳组、脂肪乳+绞股蓝皂苷XLIX（Gyp-XLIX）组,通过静脉输注脂肪乳来建立大鼠胰岛素抵抗模型,结合高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验来验证Gyp-XLIX是否能改善胰岛素抵抗,实验完成后,留取肝脏、肌肉、脂肪组织,并行蛋白质免疫印迹试验（western blotting）、聚合酶链式反应（PCR）等相关试验,来探讨Gyp-XLIX可能的作用机制。结果:1.临床研究:（1）四诊信息分布:2型糖尿病胰岛素抵抗频数分布居前十位的症状有:麻木不仁91例（75.83%）,口干渴71例（59.17%）,乏力70例（58.33%）,失眠62例（51.67%）,视物模糊57例（47.50%）,夜尿频数48例（40.00%）,关节刺痛46例（38.33%）,头晕43例（35.83%）,胸部闷痛42例（35.00%）,心悸40例（33.33%）;舌象以舌暗红、苔黄腻多见;脉象出现频率由高到低依次为:弦脉、沉脉、滑脉、数脉、细脉、涩脉、缓脉、微脉、弱脉。（2）聚类分析结果:所聚4类中医证型分别为肝胃郁热证、痰瘀热结证、气阴亏虚证、阴阳两虚证。各证型分布情况为:肝胃郁热证35例（29.90%）,痰瘀热结证55例（47.00%）,气阴亏虚证17例（14.55%）,阴阳两虚证10例（8.55%）。另外,有3例患者的中医辨证无法纳入到上述四种证型之中。（3）不同证型组之间的临床指标比较:（1）从各组病程可以看出,肝胃郁热证型组病程最短,与其它三型相比有统计学意义（P<0.01）;阴阳两虚证型组病程长于痰瘀热结型和气阴亏虚型,差异有统计学意义（P<0.01）。（2）在各中医证型组中,痰瘀热结证型组HOMA-IR值最高,与另外三证型组进行比较,差异有统计学意义（P<0.01或P<0.05）;阴阳两虚证型组HOMA-IR值最低,与气阴亏虚组相比有明显统计学差异（P<0.01）,但与肝胃郁热组相比无统计学差异（P>0.05）。（3）在各中医证型组中,痰瘀热结证型组BMI、Hb A1c最高,和另外三证型组相比,差异有统计学意义（P<0.01）。（4）TG、LDL水平按肝胃郁热、阴阳两虚、气阴亏虚、痰瘀热结组依次升高,而CHOL水平则按阴阳两虚、肝胃郁热、气阴亏虚、痰瘀热结组依次升高,其中,痰瘀热结证型组TG、CHOL、LDL水平最高,明显高于其它组别,差异有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。（5）在肝胃郁热证型组中,TG、LDL与HOMA-IR呈正相关（分别r=0.43,P<0.05;r=0.26,P<0.05）。在痰瘀热结证型组中,BMI、Hb A1c、TG、CHOL、LDL与HOMA-IR均呈正相关（分别r=0.45,P<0.05;r=0.31,P<0.05;r=0.52,P<0.05;r=0.38,P<0.05;r=0.43,P<0.05）。在气阴亏虚和阴阳两虚证型组中,BMI、Hb A1c、TG、CHOL、LDL与HOMA-IR均无明显相关性,P>0.05。2.实验研究:（1）与生理盐水输注组相比,由于脂肪乳的输注,脂肪乳组和脂肪乳+Gyp-XLIX组中的血浆游离脂肪酸（FFA）含量明显地升高。（2）相比于生理盐水输注,脂肪乳输注明显降低了稳态葡萄糖输注率（SSGIR）（P<0.001）,表明了胰岛素抵抗模型的建立,然而相对于脂肪乳组,脂肪乳+Gyp-XLIX组中的SSGIR明显地升高（P<0.01）,说明Gyp-XLIX能缓解脂肪乳引起的胰岛素抵抗。（3）在肝脏和肌肉组织中,Gyp-XLIX能明显减轻脂肪乳输注引起的胰岛素受体底物1（IRS1）丝氨酸307（Ser307）位点磷酸化表达的升高,以及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）P85位点和蛋白激酶B（Akt）473位点磷酸化表达的降低,表明Gyp-XLIX能够减轻脂肪乳对胰岛素信号通路的破坏作用。（4）在肝脏和肌肉组织中,Gyp-XLIX能明显减弱脂肪乳输注引起的κB抑制蛋白α（IκBα）磷酸化过表达及其泛素化降解和核因子κB（NF-κB）核移位,表明Gyp-XLIX降低了脂肪乳激发的IκBα/NF-κB信号通路的传递活性。（5）脂肪乳的输注使得肝组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的m RNA表达明显地升高,也使得肌肉组织中TNF-α和白介素-1β（IL-1β）的m RNA表达显着增加,另外,由于脂肪乳的输注,肝组织中IL-1β和肌肉组织中IL-6的m RNA表达相对于生理盐水组,也有增加的趋势,但是没有统计学差异,然而Gyp-XLIX能够明显降低这些炎症细胞因子转录水平表达的升高。结论:1.临床研究:胰岛素抵抗被公认为是2型糖尿病的关键病理特征,是引起2型糖尿病发生和导致其进展的重要因素,因此要尽早地针对胰岛素抵抗予以干预和治疗,以防迁延生变。根据我们的研究,2型糖尿病胰岛素抵抗可以划分为肝胃郁热、痰瘀热结、气阴亏虚、阴阳两虚这四大证型,不同证型的症状表现不一,轻重缓急亦各有差异。其病因病机演变规律可以大致归纳为早期气机不畅,郁热不解,继则酿痰生瘀,留恋不祛,久之戕害元气,耗气伤阴,终则阴损及阳,阴阳俱虚。我们在临床上既要“宏观辨证”,根据患者的临床症状,包括舌脉之表现,按照传统中医学基本理论,先确立其相应中医证型,在此基础之上,还要“微观辨证”,基于患者的临床指标,再结合其体质、病程、发病年龄等各方面因素,综合考虑治疗方案的实施。2.实验研究:Gyp-XLIX能明显改善脂肪乳静脉输注引起的胰岛素抵抗和减轻脂肪乳对胰岛素信号通路（IRS1/PI3K/Akt）的破坏,进一步研究发现,Gyp-XLIX的这一有益效应可能与其能够减轻脂肪乳引起的肝脏和肌肉组织的局部炎症反应有关。3.辨证论治是中医学之精髓,通过临床部分的研究,我们对2型糖尿病胰岛素抵抗的中医证型分类标准作了深入的探讨,为其临床辨证施治提供了科学依据。辨病论治是辨证论治的补充和完善,实践经验告诉我们,对于2型糖尿病胰岛素抵抗的治疗,若能在传统辨证论治、随证遣药基础之上,适当加用一些具有明确改善胰岛素抵抗作用的药物,做到辨证论治与辨病论治相结合,中西优势互补,可以在临床上相得益彰,进而大大增加临床疗效。通过实验部分的研究,我们初步证实了Gyp-XLIX作为胰岛素抵抗改善药物的可行性,为全面认识中药绞股蓝的药理作用,以及改善胰岛素抵抗药物的开发提供了新的见解和思路。
马立新[7]（2020）在《气阴两虚Ⅱ型糖尿病患者中医综合护理干预研究》文中指出研究目的1.基于中医外治理论构建气阴两虚T2DM中医综合护理干预方案,为临床治疗气阴两虚T2DM运用中医综合护理方案提供参考。2.通过临床随机对照研究,探讨气阴两虚T2DM中医综合护理方案的干预效果,以期应用于改善患者的临床症状治疗中。研究方法本研究运用文献分析法和专家会议讨论,构建气阴两虚T2DM中医综合护理干预方案,采用随机对照研究方法,将84例气阴两虚T2DM患者随机分成干预组和对照组,对照组接受常规护理包括饮食、运动、心理护理、自我监测、用药指导、糖尿病急症处理以及糖尿病足的预防等,干预组在此基础上给予4周的中医综合护理,在干预前、干预第1周后、干预第2周后、干预第3周后和干预第4周后采集研究对象的中医证候积分表、糖尿病特异性量表、一般生活质量量表数据及空腹血糖、餐后2h血糖,采用重复测量方差比较两组患者的中医证候积分、血糖和生活质量变化情况。研究结果1.基于中医外治理论构建了一套针对气阴两虚T2DM患者的中医综合护理干预方案。2.两组研究对象中医证候疗效比较:经秩和检验处理,干预组在倦怠乏力（Z=-2.693,P<0.01）、多食易饥（Z=-2.478,P=0.013）、自汗（Z=-2.204,P=0.027）、盗汗（Z=-2.852,P<0.01）以及口干口渴（Z=-2.506,P=0.012）方面总有效率高于对照组,有统计学意义（P<0.05）。3.两组研究对象中医证候积分比较:两组研究对象中医证候积分随着干预的进行,均呈下降趋势,重复测量方差分析结果显示,两组中医证候积分的时间效应（F=8.432）、分组效应（F=8.705）和交互效应（F=5.327）均具有统计学意义（P<0.01）。4.两组研究对象血糖比较:两组研究对象空腹血糖和餐后2h血糖随着干预的进行,均呈下降趋势,重复测量方差分析结果显示,两组患者空腹血糖、餐后2h血糖的时间效应（F=13.588、F=8.744）、分组效应（F=3.921、F=8.082）和交互效应（F=6.180、F=2.591）均具有统计学意义（P<0.05）。5.两组研究对象生活质量比较:两组研究对象糖尿病特异性生活质量评分随着干预的进行,呈下降趋势,该量表得分与生活质量呈负相关,重复测量方差分析结果显示,两组患者糖尿病特异性生活质量评分的时间效应（F=28.978）、分组效应（F=21.943）和交互效应（F=2.341）均具有统计学意义（P<0.05）。两组研究对象一般生活质量评分随着干预的进行,无明显变化,重复测量方差分析结果显示,两组患者一般生活质量评分的时间效应（F=2.690）、分组效应（F=0.004）和交互效应（F=0.852）均无统计学意义（P>0.05）。研究结论1.基于中医外治理论构建了一套针对气阴两虚T2DM的中医综合护理干预方案;2.中医综合护理方案的应用可改善气阴两虚T2DM患者的症状,降低患者血糖,提高患者生活质量。
孙瑞茜[8]（2020）在《2型糖尿病清热益气治法的传承及机制研究》文中研究表明2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）是以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为病理生理基础的内分泌代谢性疾病。由糖尿病引起的各种急、慢性并发症严重影响患者的身心健康和生活质量。中医药防治糖尿病及其并发症有着独特的优势,北京中医药大学东直门医院内分泌重点学科在治疗糖尿病时重视清热及益气治法,取得了良好的临床疗效。本文用数据挖掘、网络药理学及动物实验相结合的方法,对清热益气法的用药规律及相关药物的作用机制进行了探索,为清热益气法治疗2型糖尿病的临床应用和科学研究提供数据支撑和科学依据。目的1通过数据挖掘方法,梳理吕仁和教授及其学术传承人赵进喜教授治疗2型糖尿病经验的学术思想和传承特点,总结清热益气治法指导的临床用药规律,发现清热益气法的核心药物配伍。2基于网络药理学分析,探索清热益气代表药对黄连、人参治疗2型糖尿病的靶点及机制,为进一步的实验研究提供思路。3基于2型糖尿病的炎症学说及肠道菌群致病学说,通过动物实验,阐明黄连、人参“药对”治疗2型糖尿病的抗炎机制。方法1通过描述性统计、关联规则、系统聚类、贝叶斯网络及支持向量机等定量研究方法,总结吕仁和、赵进喜两位医家治疗糖尿病的学术思想和经验传承特点,重点对清热益气治法方药进行研究,挖掘药物配伍及证治规律。2通过网络药理学分析方法,使用TCMSP平台筛选清热益气药对黄连、人参的化学成分,并应用STITCH、DrugBank、TTD、GAD和DisGeNET数据库,筛选药物活性成分及T2DM相关靶点。采用Cytoscape软件构建靶点蛋白网络,通过David数据库对靶点进行生物学功能及通路富集分析。3通过动物实验,选用自发性2型糖尿病db/db小鼠随机分为模型组、二甲双胍组、黄连人参组,以同窝db/m小鼠作为空白对照组。通过LAL显色法、蛋白印迹法等技术,对小鼠血糖、体重、LPS、炎症因子、NF-κB p65、p-NF-K B p65、TLR4等指标进行检测。同时采用16srDNA技术分析小鼠肠道菌群。最终,从调节肠道菌群的角度,明确黄连、人参药对抗炎、改善胰岛素抵抗的机制。结果1①本研究共纳入有效病例692例,包括吕仁和诊疗病例323例,赵进喜诊疗病例369例。其中有男性354例,女性338例。在纳入的病案中,出现最多的证候为内热证、阴虚证、气虚证和血瘀证。排名前10位的为口干、乏力、眠差、口苦、麻木、大便干、头晕、视物模糊、性急易怒,口干、乏力是糖尿病患者中出现次数最高的症状,体现了消渴病“热伤气阴”的病机特点。2糖尿病患者中,以口苦（1.657）,性急易怒（1.599）,耳鸣（1.185）,烦热（1.061）,苔干（0.972）,胸胁满闷（0.761）,舌边浊沫（0.735）为特点的郁热证最为多见。SMO分析发现舌下络瘀在结热证中具有较高的权重,善太息在气虚证具有较高权重,健忘、舌质紫暗在湿热证具有较高权重,胃痛、瘀斑舌、口臭在郁热证具有较高的权重,可能为相关症状的辨证和治疗提供了一定的思路。在两位医家的医案中,均应用了较多的寒性药物,其次为温性及平性药。②根据关联规则及聚类分析,在吕仁和医案及赵进喜医案中,发现香橼、佛手,乌药、香附,桃仁、红花,葛根、丹参,赤芍,白芍等治疗糖尿病常用药对,并在关联规则分析中,发现唯一具有关联关系清热益气药对黄连、入参（置信度0.912）。③通过朴素贝叶斯分析,可以得到不同药物在不同证候中应用概率,如半夏（0.775）、黄连（0.704）、葛根（0.769）、茯苓（0.577）、知母（0.352）、瓜蒌（0.31）多应用在痰热证中;生地黄（0.462）、玄参（0.385）、北沙参（0.359）、天花粉（0.179）、熟大黄（0.179）、当归（0.179）、丹皮（0.128）多应用在结热证中;黄芩（0.877）、白芍（0.79）、赤芍（0.525）、柴胡（0.796）、陈皮（0.673）多应用在郁热证中;白术（0.447）、苍术（0.319）、黄柏（0.213）、川牛膝（0.128）、牛膝（0.149）多应用在湿热证中。④通过贝叶斯及SMO分析,又进一步发现了症-药、证-药、证-症之间的内在关联。得到证-症-药的联系。如吕仁和医案中阴虚-手足心热（2.149）-栀子（0.571）,阴虚-盗汗（1.77）-丹皮（0.688）,郁热证-烦热（1.061）丹皮（0.667）,赵进喜医案中郁热证-口苦（1.657）-黄芩（0.887）,郁热-耳鸣（1.185）-黄芩（0.886）,阴虚-盗汗（1.77）-生地黄（0.522）,阴虚-手足心热（2.149）-地骨皮（0.846）等。2通过网络药理学分析,将数据挖掘分析得到的清热益气药对黄连、人参的活性成分和靶点进行筛选,得到人参靶点144个,黄连靶点246个,2型糖尿病相关靶点350个。匹配得到42个黄连、人参“药对”治疗T2DM潜在靶点。黄连、人参“药对”的主要活性成分中,槲皮素、小檗碱、山奈酚、花生四烯酸、阿魏酸、豆甾醇等拥有较多的预测靶点,这些化合物可能是黄连、人参“药对”中产生药理作用的重要化合物。黄连、人参药对治疗2型糖尿病的核心靶点和药物代谢、胰岛素抵抗、炎症反应相关,并且参与了AMPK信号通路、NF-κB信号通路、TNF信号通路以及胰高血糖素信号通路,其中核心靶点TNF、IL1B是NF-κB信号通路和TNF信号通路的共同靶点。由此我们推测,黄连、人参药对是通过调节肠道菌群,纠正因菌群紊乱导致的LPS/NF-κB/炎症通路激活起到抗炎作用。3①通过对小鼠的一般状况观察发现,非糖尿病db/m小鼠毛色光亮,行动敏捷,体型瘦长,活动敏捷,对外界的刺激反应大。而2型糖尿病db/db小鼠形体肥胖,动作迟缓,活动少,摄食及饮水增多,对外界刺激反应明显迟钝。在灌胃的后期,模型组又出现竖毛,体温偏低的表现,且模型组个别小鼠在最后一周出现了体重骤降。而其他组小鼠体重基本平稳的上升。②经过8周黄连人参中药的灌胃干预后,小鼠血糖出现了显着的降低。黄连、人参药对可以显着的降低2型糖尿病小鼠胰腺IL1β的表达,并抑制糖尿病小鼠肝脏NF-κ B p65的磷酸化。③在本次研究中发现,空白对照组和模型组小鼠肠道微生物共有OTU数目为543个,占两组总数的71%,说明糖尿病小鼠的肠道菌群组成和非糖尿病小鼠具有较大的差异,非糖尿病小鼠的肠道微生物丰富度及多样性均显着的小于糖尿病小鼠,这与部分既往实验结果是不一致的,而中药干预同样显着的降低了糖尿病小鼠的肠道微生物丰富度及多样性。④黄连人参组的Verrucomicrobiae（科）Bacteroides（属）、Akkermansia（属）、Lachnoclostridium（属）、Akkermansiamuciniphila（种）相对丰度显着高于模型组。而这些菌群的相对丰度和血糖值呈显着负相关,可能是黄连、人参药对调节的重要菌群。其中Akkermansiamuciniphila在减少炎症反应方面发挥着关键作用,因此可能是黄连、人参药对调节肠道菌群以降低血糖的关键菌种。结论1、糖尿病的清热益气法是基于对糖尿病“内热伤阴耗气”病机的认识发展而来,黄连、人参不仅分别是清热药和益气药的代表药物,也是治疗2型糖尿病的常用药对,在临床病案挖掘中发现其存在明显的关联关系,因此可以作为清热益气治法的代表药对进行研究。2.通过网络药理学分析发现,黄连、人参“药对”的主要活性成分中,槲皮素、小檗碱、山奈酚、花生四烯酸、阿魏酸、豆甾醇等拥有较多的预测靶点,可能是黄连、人参“药对”中产生药理作用的重要化合物。黄连、人参药对治疗2型糖尿病的核心靶点和药物代谢、胰岛素抵抗、炎症反应相关,并且参与了 AMPK信号通路、NF-κB信号通路以及胰高血糖素信号通路。其中炎症因子相关靶点TNF、IL1B等富集在NF-κB信号通路上。3.通过动物实验发现,黄连、人参药对可以显着降低2型糖尿病db/db小鼠血糖,降低小鼠血清中LPS的含量,并抑制胰腺炎症因子IL1β的表达及肝脏NF-κB p65的磷酸化。其治疗2型糖尿病的抗炎机制可能与调节肠道菌群紊乱、抑制LPS增多导致的NF-κB炎症因子通路激活有关。黄连、人参药对可以增加2型糖尿病小鼠肠道Verrucomicrobiae（科）、Bacteroides（属）、Akkermansia（属）、Lachnoclostridium（属）、Akkermansia.muciniphila（种）的相对丰度,这些菌群均和糖尿病小鼠血糖值呈显着负相关,可能是黄连、人参药对调节的重要菌群。其中Akkermansiamuciniphila在减少炎症反应方面发挥着关键作用,因此可能是黄连、人参药对调节肠道菌群以降低血糖的关键菌种。
温乔[9]（2020）在《基于数据挖掘的娄锡恩教授治疗2型糖尿病中医辨治规律研究》文中研究指明目的:通过对娄锡恩教授治疗2型糖尿病的病例进行收集、信息整理与数据分析,结合导师的日常教学内容及自己的心得体会,从理论认识、实践经验、思辨特点、认知方式等方面,探讨娄教授治疗2型糖尿病的用药规律、诊疗思路及学术思想,为临床中2型糖尿病的诊疗提供参考。方法:选取娄锡恩教授在2016年1月至2019年1月期间,于北京中医药大学第三附属医院内分泌科门诊接诊的确诊为2型糖尿病,并符合本研究纳排标准的病例。将病例所需的基本信息从北京中医药大学第三附属医院“医院管理系统”调出后,进行病例预处理,使病例经过筛选、规范,之后利用中医传承辅助平台（V2.5）的“临床采集系统”、“平台管理系统”,建立“娄锡恩教授治疗2型糖尿病数据库”,最后使用该系统的“报表统计系统”、“数据分析系统”,基于关联规则、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等高级数据挖掘方法规则,对所录入病例进行“基本疾病统计”、“证候统计”、“药物频次统计”、药性“四气”、“五味”、“归经”等的频次统计以及进行“核心药物分析”、“新方分析”等的组方规律统计。结果:本研究共纳入病例共203个,涉及患者人数172人,总就诊次数为672次;男性83人,女性89人;患者总体年龄分布在23-89岁。经统计,病例涉及证候37种,药味261个。药物“四气”以温性、寒性、平蚀药物为主,药物“五味”以甘味、苦味、辛味、酸味为主,药物“归经”中,依次以归肝经、脾经、肾经、肺经、胃经、心经的药物为主;运用关联规则,得出常用药物组合97组,常用药物之间的56组关联规则,并得到核心药物组合4组,其中最核心组合为“怀牛膝,炒白术,酒萸肉,川芎,山药,茯苓”;运用熵聚类规则,得到潜在核心药物组合共34组,潜在新方17个。结论:①娄教授治疗2型糖尿病患者时的辨证特色为:辨证多样,不拘纲目;正邪皆辨,标本全面;细化病位,脏腑同辨;②娄教授的用药特色为:祛邪扶正,逆者正治;用药和缓,安全有效;寒热同调,偏性适中;重用三味,针对病机;③娄教授遣方时善用药对,具体为:川芎-丹参、炒白术-茯苓、黄芪-山药、怀牛膝-川牛膝;④娄教授的组方特色可以概括为十二字,即“大法用古,小调应机,微观辨证”;⑤娄教授治疗2型糖尿病的潜在新方最终选出8首,分别为:“丹参、黄芪、炒栀子、山药”、“防风、附子、桂枝、菟丝子、淫羊藿”、“续断、泽兰、茜草、北沙参”、“钩藤、菊花、夏枯草、石决明”、“淡竹叶、酒萸肉、怀牛膝、金银花、牡丹皮”、“浮小麦、五味子、乌梅、麻黄根”、“冬瓜皮、茯苓皮、赤小豆、淫羊藿、车前子、巴戟天”、“冬瓜皮、茯苓皮、菟丝子、淫羊藿、巴戟天、肉桂”。
贾丽娜[10]（2020）在《糖尿病类药—药多组分晶体设计合成及构—效关系研究》文中提出多组分晶体具有较强的设计性,能够有效调控固体药物理化性质,在药物科学领域具有重要学术意义和应用价值。然而传统多组分晶体中配体的引入会导致处方中药物占比降低,而晶体中分子组装规律及构-效关系研究的不充分阻碍了多组分晶体的设计与合成。因此本文以改善理化性质为导向,结合多组分晶体的优势及联合用药理念,以口服降糖药为研究对象,制备糖尿病类药-药多组分晶体,并从分子层面探究晶体组装规律及构-效关系。首先,针对晶体中分子组装规律认知不足而影响药物晶型开发的问题,本文对仅存在一种晶型的格列喹酮（GQD）进行分析,发现分子中磺酰脲基团形成S（6）结构是导致GQD晶型唯一的关键原因。继而采用晶体工程策略进行改造,成功获得八种多组分晶体,使其溶解性能和粉体性质同时得到改善。其次,针对构-效关系研究不足而阻碍多组分晶体合理化设计、合成的问题,本文结合晶体组装规律和联合用药理念,将结构简单且存在性质缺陷的甲苯磺丁脲与二甲双胍合成药-药多组分晶体。构-效关系研究发现,其理化性质的改善归因于晶格中具有屏蔽作用的“三明治”式堆积方式以及分子中氢键位点的空余量。针对磺酰脲类药物低溶解性、双胍类高引湿性问题,本文结合前期的构-效关系及临床联合用药方案,合成格列喹酮-二甲双胍、格列本脲-二甲双胍药-药多组分晶体,实现了对溶解性和引湿性的双重调控,进一步提高了大鼠体内的生物利用度,使格列喹酮的AUC0-t提高了2.2倍,格列本脲提高3.0倍。最后,针对同样存在缺陷的噻唑烷二酮类降糖药,本文基于药-药多组分晶体的有益效果,对吡格列酮提出改进,实现了吡格列酮-二甲双胍的制备及构-效关系的建立,使其在p H 2.0、4.6缓冲液中溶解度分别增加2.0和28.7倍,吸湿量从80%降至21%,相对生物利用度提高2.4倍。构-效关系研究发现,除具有屏蔽作用的晶体堆积方式及氢键位点空余量外,氢键强弱将对性能产生影响。简言之,针对口服降糖药的高引湿性、低溶解性以及药物多组分晶体构-效关系研究不充分的问题,本文结合晶体工程理念与联合用药方案,通过药物-药物多组分晶体手段改善了降糖药理化性能,提高了体内生物利用度,并建立了晶体结构与理化性质间的构-效关系。
二、TGA、TMA在2型糖尿病中出现频率的观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、TGA、TMA在2型糖尿病中出现频率的观察（论文提纲范文）
（1）2型糖尿病中医证候要素与甲功指标相关分析及血瘀证预测模型构建（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 2型糖尿病与甲状腺疾病相关性的西医研究进展 |
| 1 T2DM的流行病学特点 |
| 2 T2DM的发病机制 |
| 3 T2DM合并甲状腺疾病的流行病学特点 |
| 4 T2DM合并甲状腺疾病的机制 |
| 5 甲状腺疾病对T2DM及其并发症的影响 |
| 6 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二: 2型糖尿病与甲状腺疾病中医证候学研究进展 |
| 1 T2DM的中医病名 |
| 2 T2DM的病因病机 |
| 3 T2DM的辨证与分型 |
| 4 T2DM的中医证型与理化指标的关系 |
| 5 中医对甲状腺疾病的认识 |
| 6 T2DM与甲状腺疾病的联系 |
| 7 总结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 研究一 2型糖尿病患者证候要素的发生与其基础情况及实验室指标的关系 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 研究二 2型糖尿病患者的糖脂代谢指标和甲状腺功能之间的相关性研究 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 研究三 基于神经网络分析技术的2型糖尿病血瘀证预测模型构建的研究 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 1 2型糖尿病病例报告表 |
| 2 2型糖尿病中医临床证候积分表 |
| 个人简介 |
（2）2型糖尿病患者电流感觉阈值测量结果（CPT）与舌象的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 引言 |
| 文献综述 |
| 1 中医舌诊的理论基础 |
| 2 2型糖尿病及糖尿病周围神经病变 |
| 3 2型糖尿病及糖尿病周围神经病变与舌象 |
| 4 现代诊断手段在糖尿病周围神经病变诊断中的应用 |
| 5 电流感觉阈值测量在糖尿病周围神经病变诊断中的意义 |
| 6 问题与展望 |
| 临床研究 |
| 1 研究内容 |
| 2 技术路线 |
| 3 研究方法 |
| 4 研究结果与分析 |
| 讨论 |
| 1 糖尿病周围神经病变早期诊断的重要性 |
| 2 电流感觉阈值测量诊断意义分析 |
| 3 研究结果讨论 |
| 结论 |
| 本文创新点 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简介 |
（3）脂肪细胞来源外泌体在糖尿病动脉粥样硬化疾病中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 论文Ⅰ 脂肪细胞来源外泌体介导的内皮间质转化在糖尿病血管再狭窄中的作用及机制研究 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 创新点 |
| 限制性 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 论文Ⅱ 脂肪细胞来源外泌体在血管新生中的作用及机制研究 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 创新点 |
| 限制性 |
| 结论 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| SCI论文Ⅰ |
| SCI论文Ⅱ |
| SCI论文Ⅲ |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（4）“二阳结谓之消”理论下的2型糖尿病合并功能性便秘证素学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 当代2型糖尿病中医证素学研究进展 |
| 参考文献 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 诊断标准 |
| 2.3 资料收集 |
| 2.4 数据处理 |
| 第三章 研究结果 |
| 3.1 研究对象的基本情况比较 |
| 3.2 研究对象的中医证素分析 |
| 3.3 研究对象的排便情况分析 |
| 3.4 研究对象的症状及生存质量分析 |
| 3.5 常见中医证素与空腹血糖、糖化血红蛋白的关联分析 |
| 3.6 常见中医证素与尿糖的相关性分析 |
| 3.7 常见中医证素与脂代谢的相关性分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 研究对象的基本情况分析 |
| 4.2 研究对象的证素分布情况分析 |
| 4.3 研究对象的排便情况分析 |
| 4.4 研究对象理化指标与证素的相关性分析 |
| 4.5 本研究存在的缺陷与不足 |
| 第五章 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 在学期间主要研究成果 |
（5）不同糖耐量患者血清nesfatin-1水平的差异（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 一、引言(前言) |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 A 英中文缩略语对照表 |
| 附录 B 已发表文章 |
| 附录 C 综述 Nesfatin-1 的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）2型糖尿病胰岛素抵抗中医证型的聚类分析以及绞股蓝皂苷XLIX改善胰岛素抵抗的初步研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| abstract |
| 临床研究:2 型糖尿病胰岛素抵抗中医证型的聚类分析 |
| 引言 |
| 临床研究 |
| 1 研究内容 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 西医诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 中医证型诊断标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 资料收集 |
| 2.2 聚类分析 |
| 2.3 数据统计学处理 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 一般资料 |
| 3.2 中医四诊信息统计 |
| 3.3 四诊信息聚类分析 |
| 3.4 2型糖尿病胰岛素抵抗中医证型的分布情况 |
| 3.5 2型糖尿病胰岛素抵抗各证型组患者年龄和病程的比较 |
| 3.6 2型糖尿病胰岛素抵抗各证型组FPG、FINS、HOMA-IR的比较 |
| 3.7 2型糖尿病胰岛素抵抗各证型组BMI、Hb A1c的比较 |
| 3.8 2型糖尿病胰岛素抵抗各证型组TG、CHOL、LDL的比较 |
| 3.9 2型糖尿病胰岛素抵抗各证型组的BMI、Hb A1c、TG、CHOL、LDL与HOMA-IR的相关性 |
| 讨论 |
| 1 中医学对2 型糖尿病胰岛素抵抗之认识 |
| 1.1 病因病机 |
| 1.2 中医治疗 |
| 1.3 小结 |
| 2 西医学对2 型糖尿病胰岛素抵抗的认识 |
| 2.1 胰岛素抵抗的病因及发病机制 |
| 2.2 胰岛素抵抗的治疗 |
| 3 2型糖尿病胰岛素抵抗证型之确立 |
| 4 2型糖尿病胰岛素抵抗证型的相关分析 |
| 4.1 不同证型所占比之分析 |
| 4.2 不同证型发病年龄和病程之分析 |
| 4.3 不同证型胰岛素抵抗程度轻重之分析 |
| 4.4 不同证型间相关指标变化之分析 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 实验研究:绞股蓝皂苷XLIX改善脂肪乳诱发的胰岛素抵抗的机制研究 |
| 引言 |
| 实验研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 实验器材 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验液体的配制 |
| 1.4 动物准备 |
| 1.5 动物造模 |
| 1.6 静脉用药方法 |
| 1.7 血浆游离脂肪酸含量测定 |
| 1.8 实时荧光定量PCR |
| 1.9 蛋白免疫印迹 |
| 1.10 统计分析 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 动物的一般特征 |
| 2.2 Gyp-XLIX缓解了脂肪乳引起的胰岛素抵抗 |
| 2.3 Gyp-XLIX减轻了脂肪乳输注所造成的胰岛素信号通路的破坏 |
| 2.4 Gyp-XLIX抑制了脂肪乳诱导的NFκB活化 |
| 2.5 Gyp-XLIX调控脂肪乳引起的炎症基因表达 |
| 2.6 mTOR、JNK、ERK蛋白没有参与脂肪乳引起的胰岛素抵抗 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 综述 中医药治疗 2 型糖尿病胰岛素抵抗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 查新报告 |
| 发表论文 |
（7）气阴两虚Ⅱ型糖尿病患者中医综合护理干预研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 1 引言 |
| 第一部分 :气阴两虚T2DM患者中医综合护理干预方案设计 |
| 2 T2DM患者气阴两虚产生的原因与病机 |
| 2.1 T2DM患者气阴两虚产生的原因 |
| 2.1.1 禀赋不足,脏腑虚弱 |
| 2.1.2 饮食不节,化热伤津 |
| 2.1.3 情志失调,气郁化火 |
| 2.1.4 劳欲过度,房劳伤肾 |
| 2.2 气阴两虚T2DM的病机 |
| 2.2.1 气虚 |
| 2.2.2 阴虚 |
| 2.2.3 气阴两虚 |
| 2.2.4 久虚害病 |
| 3 T2DM中医治疗进展研究 |
| 3.1 中医疗法在T2DM患者中应用进展研究 |
| 3.1.1 养身功法 |
| 3.1.2 针灸疗法 |
| 3.1.3 耳穴贴压 |
| 3.1.4 穴位贴敷 |
| 3.1.5 中医食疗 |
| 3.1.6 情志疗法 |
| 3.2 气阴两虚T2DM中医治疗进展研究 |
| 3.2.1 中药在气阴两虚T2DM患者中应用进展研究 |
| 3.2.2 中医疗法在气阴两虚T2DM患者中应用进展研究 |
| 4 文献回顾 |
| 4.1 文献回顾目的 |
| 4.2 纳入标准 |
| 4.3 文献检索 |
| 4.3.1 文献来源 |
| 4.3.2 应用检索 |
| 4.4 结果 |
| 5 构建气阴两虚T2DM中医综合护理干预方案 |
| 5.1 制定气阴两虚T2DM的干预方案初稿 |
| 5.2 专家小组测评 |
| 5.2.1 构建专家小组 |
| 5.2.2 专家小组会议 |
| 5.2.3 专家讨论结果 |
| 5.3 编制终稿 |
| 5.4 干预工具 |
| 6 确定结局指标 |
| 6.1 直接指标 |
| 6.2 间接指标 |
| 7 研究设计 |
| 第二部分 :验证中医综合护理方案在气阴两虚T2DM患者中的应用效果 |
| 8 研究内容 |
| 8.1 研究对象 |
| 8.2 诊断标准 |
| 8.2.1 西医诊断标准 |
| 8.2.2 中医诊断标准 |
| 8.2.3 气阴两虚证候诊断标准 |
| 8.3 纳入、排除标准 |
| 8.3.1 纳入标准 |
| 8.3.2 排除标准 |
| 8.4 样本量估计及分组 |
| 8.5 研究工具 |
| 8.5.1 一般资料及临床资料调查表 |
| 8.5.2 气阴两虚T2DM中医证候判定标准 |
| 8.5.3 气阴两虚T2DM中医证候积分评价 |
| 8.5.4 糖尿病生活质量量表 |
| 8.5.5 评价指标观察频率 |
| 8.6 伦理审查 |
| 8.7 干预方法 |
| 8.7.1 对照组 |
| 8.7.2 干预组 |
| 9 资料收集 |
| 9.1 收集原则 |
| 9.2 收集方法 |
| 9.3 收集步骤 |
| 10 质量控制 |
| 10.1 前期设计阶段 |
| 10.2 实施干预过程 |
| 10.3 资料搜集过程 |
| 11 统计学方法 |
| 11.1 统计方案构建 |
| 11.2 具体的统计方法 |
| 12 结果 |
| 12.1 两组研究对象的一般资料 |
| 12.2 两组研究对象的临床医学资料 |
| 12.3 两组研究对象的干预前后评价指标比较 |
| 12.4 两组研究对象干预后证候疗效的比较 |
| 12.5 两组研究对象干预后中医证候积分的比较 |
| 12.5.1 两组研究对象干预后中医证候积分的重复测量方差分析 |
| 12.5.2 两组研究对象干预后中医证候积分的简单效应分析 |
| 12.6 两组研究对象干预后血糖的比较 |
| 12.6.1 两组研究对象干预后血糖的重复测量方差分析 |
| 12.6.2 两组研究对象干预后血糖的简单效应分析 |
| 12.7 两组研究对象干预后生活质量评分的比较 |
| 12.7.1 两组研究对象干预后生活质量评分的重复测量方差分析 |
| 12.7.2 两组研究对象干预后生活质量评分的简单效应分析 |
| 13 讨论 |
| 13.1 中医综合护理对气阴两虚T2DM患者证候的影响分析 |
| 13.2 中医综合护理对气阴两虚T2DM患者血糖的影响分析 |
| 13.3 中医综合护理对气阴两虚T2DM患者生活质量的影响分析 |
| 14 研究的结论、创新点、局限及启示 |
| 14.1 研究的结论 |
| 14.2 研究的创新点 |
| 14.3 研究的局限 |
| 14.3.1 研究对象住院时间的限制 |
| 14.3.2 研究本身条件的限制 |
| 14.4 相关启示 |
| 14.4.1 对社区工作的启示 |
| 14.4.2 对研究工作的启示 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 读研期间科研成果 |
| 致谢 |
（8）2型糖尿病清热益气治法的传承及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 2型糖尿病清热益气治法研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 肠道菌群与与2型糖尿病炎症反应机制研究 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 研究一 基于数据挖掘的清热益气法治疗2型糖尿病的传承研究 |
| 1. 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 研究二 基于网络药理学的黄连、人参“药对”治疗2型糖尿病作用机制研究 |
| 1 材料 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 研究三 基于肠道菌群的黄连、人参“药对”治疗2型糖尿病抗炎机制研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 相关性分析 |
| 5 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 附录 世界中医药学会联合会糖尿病专业委员会糖尿病及其并发症本虚标实证候诊断标准 |
| 个人简历 |
（9）基于数据挖掘的娄锡恩教授治疗2型糖尿病中医辨治规律研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 综述 |
| 综述一 2型糖尿病的中医药治疗研究进展 |
| 1 中医对2型糖尿病的认识 |
| 2 中医药对2型糖尿病的治疗 |
| 3 总结与展望 |
| 综述二 数据挖掘与中医传承辅助平台 |
| 1 数据挖掘在中医药方面的优势 |
| 2 中医传承辅助平台简介 |
| 3 中医传承辅助平台原理 |
| 4 中医传承辅助平台应用现状 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 基于数据挖掘的娄锡恩教授治疗2型糖尿病中医辨治规律研究 |
| 第一节 研究对象 |
| 1 病例来源 |
| 2 诊断标准 |
| 3 纳入标准 |
| 4 排除标准 |
| 第二节 研究方法 |
| 1 病例收集 |
| 2 病例预处理 |
| 3 病例处理 |
| 4 数据分析 |
| 第三节 研究结果 |
| 1 一般资料统计 |
| 2 证候分布统计 |
| 3 药物信息统计 |
| 4 组方规律统计 |
| 第四节 讨论 |
| 1 一般资料分析 |
| 2 辨证特色分析 |
| 3 用药思路分析 |
| 4 配伍组方规律分析 |
| 5 潜在新方分析 |
| 第五节 结论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（10）糖尿病类药—药多组分晶体设计合成及构—效关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 晶体工程概述 |
| 1.2 药物多晶型 |
| 1.3 药物多组分晶体 |
| 1.3.1 药物盐型 |
| 1.3.2 药物共晶 |
| 1.3.3 药物溶剂化物 |
| 1.3.4 固体溶液与低共熔物 |
| 1.3.5 药物-药物多组分晶体 |
| 1.4 糖尿病药物国内外研究进展 |
| 1.4.1 糖尿病药物研究现状 |
| 1.4.2 糖尿病药物存在的问题 |
| 1.5 本课题研究内容与章节安排 |
| 第二章 基于晶体工程的格列喹酮多组分晶体设计制备与表征 |
| 2.1 研究背景与实验设计 |
| 2.1.1 研究背景 |
| 2.1.2 实验设计 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 药品与试剂 |
| 2.2.2 实验仪器及测试条件 |
| 2.2.3 多组分晶体的制备 |
| 2.2.4 体外粉末溶出实验 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 产物确认 |
| 2.3.2 晶体结构分析 |
| 2.3.3 Hirshfeld surface分析 |
| 2.3.4 热分析 |
| 2.3.5 粉体性质研究 |
| 2.3.6 体外粉末溶出实验 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 基于联合用药的磺酰脲类药-药多组分晶体构-效关系研究 |
| 3.1 研究背景与实验设计 |
| 3.1.1 研究背景 |
| 3.1.2 实验设计 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 药品与试剂 |
| 3.2.2 实验仪器及测试条件 |
| 3.2.3 药-药多组分晶体的制备 |
| 3.2.4 稳定性实验 |
| 3.2.5 体外粉末溶出实验 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 产物确认 |
| 3.3.2 晶体结构分析 |
| 3.3.3 理化性质研究 |
| 3.3.4 构-效关系研究 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 磺酰脲类药-药多组分晶体理化性质研究与体内外评价 |
| 4.1 研究背景与实验设计 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 药品与试剂 |
| 4.2.2 实验仪器及测试条件 |
| 4.2.3 药-药多组分晶体的制备 |
| 4.2.4 稳定性实验 |
| 4.2.5 体外粉末溶出实验 |
| 4.2.6 体内药代动力学实验 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 产物确认 |
| 4.3.2 理化性质研究 |
| 4.3.3 体内外评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 噻唑烷二酮类药-药多组分晶体构-效关系研究及体内外评价 |
| 5.1 研究背景与实验设计 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 药品与试剂 |
| 5.2.2 实验仪器及测试条件 |
| 5.2.3 药-药多组分晶体的制备 |
| 5.2.4 稳定性实验 |
| 5.2.5 体外粉末溶出实验 |
| 5.2.6 体内药代动力学实验 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 产物确认 |
| 5.3.2 晶体结构分析 |
| 5.3.3 理化性质研究 |
| 5.3.4 构-效关系研究 |
| 5.3.5 体内外评价 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 创新点 |
| 6.3 工作展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录 A 符号说明 |
| 博士期间发表论文和参加科研情况说明 |
| 致谢 |
四、TGA、TMA在2型糖尿病中出现频率的观察（论文参考文献）
- [1]2型糖尿病中医证候要素与甲功指标相关分析及血瘀证预测模型构建[D]. 赵博旭. 北京中医药大学, 2021(08)
- [2]2型糖尿病患者电流感觉阈值测量结果（CPT）与舌象的相关性研究[D]. 于尧. 长春中医药大学, 2021(01)
- [3]脂肪细胞来源外泌体在糖尿病动脉粥样硬化疾病中的作用及机制研究[D]. 陈芳芳. 山东大学, 2021(10)
- [4]“二阳结谓之消”理论下的2型糖尿病合并功能性便秘证素学研究[D]. 夏弋钦. 北京中医药大学, 2021(08)
- [5]不同糖耐量患者血清nesfatin-1水平的差异[D]. 李婉婉. 蚌埠医学院, 2021(01)
- [6]2型糖尿病胰岛素抵抗中医证型的聚类分析以及绞股蓝皂苷XLIX改善胰岛素抵抗的初步研究[D]. 石书龙. 山东中医药大学, 2020(01)
- [7]气阴两虚Ⅱ型糖尿病患者中医综合护理干预研究[D]. 马立新. 湖州师范学院, 2020(12)
- [8]2型糖尿病清热益气治法的传承及机制研究[D]. 孙瑞茜. 北京中医药大学, 2020(04)
- [9]基于数据挖掘的娄锡恩教授治疗2型糖尿病中医辨治规律研究[D]. 温乔. 北京中医药大学, 2020(04)
- [10]糖尿病类药—药多组分晶体设计合成及构—效关系研究[D]. 贾丽娜. 天津大学, 2020(01)