一、干扰素a-2b联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察（论文文献综述）
单保程[1]（2021）在《延边地区乙型肝炎患者不同抗病毒方案治疗的长期疗效分析》文中进行了进一步梳理目的:通过对慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎代偿期肝硬化患者的不同抗病毒方案疗效的评估,试寻找乙型肝炎患者的最佳抗病毒治疗方案。方法:通过医院医学伦理委员会批准,从参加“十三五”国家科技重大专项课题《长期抗病毒治疗对乙肝肝纤维化/肝硬化的逆转及远期预后的影响》的患者中筛选出在随访260周后,资料完整并且符合标准的乙型肝炎患者53例。按基线时的诊断结果分为慢性乙型肝炎组19例和乙型肝炎代偿期肝硬化组34例,然后根据患者接受的药物试验类型将慢性乙型肝炎组患者分为恩替卡韦组和恩替卡韦联合干扰素组,乙型肝炎代偿期肝硬化组患者分为恩替卡韦组和恩替卡韦联合胸腺素组。最后收集各组患者治疗前的基本资料（年龄、性别、饮酒史、吸烟史、乙肝家族史、肝癌家族史、体重、实验室化验指标以及影像学检查）与抗病毒治疗260周后的临床资料（实验室化验指标以及影像学检查）,用SPSS26.0软件进行统计学分析。结果:1.应用恩替卡韦作为基础治疗260周后慢性乙型肝炎组患者的ALT和AST水平下降值高于肝硬化组,而ALB水平上升值高于肝硬化组,差异有统计学意义（P<0.05）。慢性乙型肝炎组的ALT和AST下降的百分比高于肝硬化组,差异有统计学意义（P<0.05）。2.在慢性乙型肝炎组治疗260周后恩替卡韦组患者的AST、APRI和FIB-4的下降值高于恩替卡韦联合干扰素组,而ALB上升值高于恩替卡韦联合干扰素组,差异有统计学意义（P<0.05）。恩替卡韦组患者的AST和APRI下降的百分比高于恩替卡韦联合干扰素组,差异有统计学意义（P<0.05）。3.乙型肝炎代偿期肝硬化组治疗260周后,不同治疗方案之间各项指标的下降值及上升值均无统计学差异（P>0.05）。结论:1.长期使用恩替卡韦为基础抗病毒药物的慢性乙型肝炎患者在ALT与AST的恢复程度上优于乙型肝炎代偿期肝硬化患者。2.长期以恩替卡韦单药治疗的慢性乙型肝炎患者的AST与ALB的恢复程度、APRI、FIB-4的下降程度优于长期使用恩替卡韦联合干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者。3.乙型肝炎代偿期肝硬化患者选用恩替卡韦或恩替卡韦联合胸腺素治疗作为长期治疗方案的疗效无差异。
徐静[2]（2021）在《CYP27B1-1260多态性与干扰素单药/联合治疗慢性乙型肝炎应答的相关性研究》文中指出第一部分聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎患者的个体化研究目的探讨聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2a个体化治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效及相关预测因素。方法对139例HBeAg 阳性初治CHB患者给予Peg-IFNα-2a 180μg每周1次皮下注射48周,随访48周。治疗前留取2ml血标本分离后提取血浆上清液放置-20℃冰箱保存。所有患者均检测乙肝病毒（HBV）基因型,并分别于治疗前、治疗12周、24周、36周、48周、72周检测HBVDNA、ALT、乙肝五项定量、血常规、甲状腺功能、抗核抗体全套等指标,根据治疗24周HBVDNA应答情况后进行个体化治疗并根据患者意愿分为四组。（1）常规治疗组:如果24周HBVDNA下降≥1log copies/ml,继续治疗疗程达48周。（2）延长疗程组:如果24周HBVDNA下降<1log copies/ml,继续治疗至72周。（3）联合治疗组:如果24周HBVDNA下降<1log copies/ml,加用恩替卡韦（ETV）0.5mg,1 次/天,联合 Peg-IFNα-2a 应用至 48 周。（4）序贯治疗组:如果24周HBVDNA下降<1log copies/ml,停用Peg-I FNα-2a序贯ETV0.5mg,1次/天抗病毒治疗达48周以上。观察治疗12周、24周、36周、48周、72周HBVDNA阴转率、ALT的复常率、HBeAg的阴转率及血清转换率、HBsAg定量下降幅度及阴转率、血清转换率。分析HBV基因型与Peg-IFNα-2a治疗疗效的相关性。观察并记录治疗中的不良反应,一旦出现严重不良反应则给予停用Peg-IFNα-2a。根据ALT、HBVDNA、HBeAg应答情况进行疗效判断,分为完全应答（CR）、部分应答（PR）、无应答（NR）三组。（1）CR:ALT 恢复正常,HBVDNA<103 copies/ml,HBeAg 血清学转换。（2）NR:所有指标均未达到上述标准。（3）PR:介于完全应答与无应答之间。应用统计学方法进行分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果1基线特征139例患者纳入常规治疗组65例、延长疗程组24例、联合治疗组23例、序贯治疗组27例,各组性别、年龄、基因型、治疗前ALT值、HBVDNA及HBsAg定量相比较无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。2各组间疗效比较比较常规治疗组与延长治疗组48周时ALT复常率、HBVDNA阴转率、HBeAg阴转率及血清转换率、HBsAg水平平均下降幅度,前者均高于后者（67.7%vs12.5%、66.2%vs16.7%、53.8%vs12.5%、33.8%vs0%、1.62±1.15logIU/ml vs0.39±0.52logIU/ml）（P<0.05）;给予延长治疗组 Peg-IFNα-2a 治疗至 72 周时与常规治疗组48周比较,上述各项指标仍低于常规治疗组（P<0.05）。四组间进行比较,结果显示,除HBsAg阴转率无统计学差异（P>0.05）,其他指标均有统计学差异（P<0.05）。常规治疗组HBeAg阴转率（53.8%）及血清转换率（33.8%）、HBsAg平均下降幅度（1.62±1.15logIU/ml）均高于联合治疗组（13.04%、0%、0.41±0.16 logIU/ml）及序贯治疗组（0%、0%、0.35±0.141ogIU/ml）（P<0.05）,而三组间ALT复查率、HBVDNA阴转率无统计学差异（P>0.05）。延长治疗组、联合治疗组、序贯治疗组三组比较,延长治疗组ALT复常率（29.2%）、HBVDNA 阴转率（16.7%）低于其他两组（69.6%、66.7%;87.0%、85.2%）（P<0.05）,HBeAg阴转率（12.5%）及血清转换率（12.5%）高于其他两组（13.04%、0%;0%、0%）（P<0.05）。联合治疗组和序贯治疗组比较除HBeAg阴转有统计学差异,前组高于后组（13.04%vs0%）（P<0.05）,其他指标两组均无统计学差异（P>0.05）。3基因型与疗效相关性比较各组中基因B型和C型临床疗效比较无统计学差异（P>0.05）。4 Peg-IFNα-2a治疗影响因素分析以年龄、性别、基线HBVDNA载量、HBV基因型、ALT水平、HBsAg水平共6个因素为自变量（X）,以抗病毒治疗24周HBVDNA下降≥1 log copies/ml应答与否（0=无,1=有）为因变量（Y）进行多因素logistic回归分析,结果为性别与治疗前HBsAg的水平与Peg-IFNα-2a治疗24周时HBVDNA应答有相关性,女性和HBsAg水平≤4 log copies/ml治疗24周时HBVDNA应答高（P<0.05）。5不良反应比较比较常规治疗组、延长治疗组、联合治疗组三组Peg-IFNα-2a治疗不良反应,结果显示,发热、流感样症状、白细胞减少、血小板减少、疲劳、ALT升高、脱发等不良反应三组之间无差异（P值>0.05）,139例患者并未出现严重不良反应而停药。结论对于HBeAg阳性CHB初治患者,如果为女性且治疗前HBsAg水平≤4 logIU/ml可优先选择Peg-IFNα-2a抗病毒治疗,并根据治疗24周HBVDNA应答情况给予患者个体化治疗:如果24周HBVDNA下降≥1logcopies/ml则给予继续原方案治疗;如果下降<1log copies/ml则建议停用Peg-IFNα-2a改为ETV等核苷（酸）类似物单药抗病毒治疗,本研究中对于HBVDNA24周下降<1log copies/ml患者并未发现Peg-IFNα-2a延长疗程和联合ETV方案临床疗效的优势,故不推荐应用。第二部分联合聚乙二酵干扰素α-2a治疗恩替卡韦经治慢性乙型肝炎患者的疗效分析目的探讨联合Peg-IFNα-2a治疗ETV经治CHB患者的疗效;分析与疗效相关的影响因素。方法选择经ETV抗病毒治疗6月以上病毒学阴转且HBsAg定量<1500IU/L CHB患者95例,根据患者意愿分为两组:（1）联合治疗组:共35例,原有ETV基础上联合Peg-IFNα-2a 180ug皮下注射,1次/周,Peg-IFNα-2a治疗达48周,如果出现不良反应,则给予对症处理,严重者则停用。（2）单药组:共60例,继续应用ETV。联合治疗组患者治疗前均留取2ml血标本分离后提取血浆上清液放置-20℃冰箱保存。所有患者均检测HBV基因型,并于治疗前、治疗12周、24周、36周、48周检测HBVDNA、ALT、乙肝五项定量、血常规、甲状腺功能等指标。观察治疗12周、24周、36周、48周HBsAg定量值及阴转率、血清转换率;分析Peg-IFNα-2a联合治疗疗效的相关因素;观察记录治疗中的不良反应。应用统计学方法进行分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果1两组基线特征两组间性别、年龄、ALT水平、HBeAg阳性比例、HBsAg定量水平、基因型比例均无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。2比较两组HBsAg的定量变化、48周HBsAg阴转率及HBsAg血清转换率治疗36周、48周联合治疗组较单药组HBsAg定量水平下降明显（P<0.05）;48周联合治疗组有7例（20%）出现HBsAg血清学阴转,3例（8.57%）出现HBsAg血清转换,单药组无一例HBsAg血清阴转及血清转换,两组间比较有显着性差异（P<0.05）。3 HBsAg下降百分数对Peg-IFNα-2a联合治疗应答的疗效预测建立ROC曲线分析35例联合治疗的患者12周、24周、36周的HBsAg水平下降百分数对48周疗效的预测价值,结果显示24周HBsAg下降百分数曲线下面积0.824（95%CI=0.669～0.999）,最佳Cut-off值为51.52%,此时的敏感性为0.714,特异性为0.893（P<0.05）;36周HBsAg下降百分数曲线下面积为0.878（95%CI=00.699～1）,最佳Cut-off值为90.22%,此时的敏感性为0.857,特异性为0.929（P<0.05）,表明第24周、36周的HBsAg水平下降与48周时HBsAg应答有显着的相关性。4不良反应比较联合治疗组28例（80%）早期出现发热,25例（71.4%）患者出现白细胞、中性粒细胞、血小板计数下降;单药组无一例患者出现不良反应。两组均未因严重不良反应而停药。结论对于通过恩替卡韦实现病毒学抑制且HBsAg定量水平<1500IU/ml的患者,联合有限疗程的Peg-IFNα-2a可以显着提高HBsAg清除率和血清转化率;治疗后24周和36周HBsAg的显着降低可以提示HBsAg清除的可能性,并确定获得最大成功机会的患者。第三部分CYP27B1-1260基因多态性与聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎疗效相关性研究目的探讨CYP27B1-1260基因多态性与Peg-IFNα-2a单药治疗HBeAg阳性CHB患者疗效相关性;探讨CYP27B1-1260基因多态性与Peg-IFNα-2a联合治疗ETV经治的CHB患者疗效相关性。方法对第一部分及第二部分进行Peg-IFNα-2a治疗患者共174例留取的血标本,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）方法检测Cyp27B1-1260A/C多态性位点。将第一部分研究人群Peg-IFNα-2a单药治疗的疗效判断分为CR、PR、NR三组（同第一部分）;将第二部分研究人群联合治疗患者疗效判断分为两组:（1）HBsAg 阴性组:HBsAg 转阴,肝功能正常、HB VDNA<103copies/ml。（2）HBsAg阳性组:HBsAg未转阴,肝功能正常、HBVDNA<103copies/ml。上述指标进行统计学方法分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果1第一部分研究人群结果139 例患者 CYP27B1-1260 多态性 AA49 例（35.3%）、CC46 例（33.1%）、AC44 例（31.7%）。1.1 CYP27B1-1260多态性和Peg-IFNα-2a治疗24周HBVDNA应答的相关性根据Peg-IFNα-2a应用24周HBVDNA应答情况不同,将研究对象分为两组:HBVDN下降≥1logcopies/ml为下降明显组,HBVDNA<1logcopies/ml为下降不明显组,判断CYP27B1-1260多态性与HBVDNA24周应答有无相关性。结果显示,CYP27B1-1260基因CC型在两组间有统计学差异,24周HBVDNA下降不明显组基因CC型发生频率（33.8%）高于24周下降明显组（32.3%）（P<0.05）。1.2 CYP27B1-1260多态性和Peg-IFNα-2a治疗48周疗效相关性分析分析常规治疗组65例患者（其他组因病例数过少不做分析）,结果显示,CC型在Peg-IFNα-2a治疗无应答组（55.0%）比例中明显高于AA型（20.0%）及 AC 型（25.0%）（P<0.05）。2第二部分研究人群结果选择第二部分研究人群中联合治疗组共35例CHB患者,CYP27B1-1260多态性结果为 AA11 例（31.4%）、AC14 例（40.0%）、CC10 例（28.6%）。2.1 CYP27B1-1260多态性与联合治疗疗效的关系经统计学分析,CYP27B1-1260多态性与联合治疗疗效无相关性（P>0.05）2.2 联合治疗影响因素分析以年龄、性别、CYP27B1-1260基因多态、HBV基因型共4个因素为自变量（X）,以抗病毒治疗48周HBsAg阴转（0=无,1=有）为因变量（Y）进行多因素logistic回归分析,结果为上述各指标与联合治疗48周HBsAg阴转均无相关性（P>0.05）。结论CYP27B1-1260基因多态性可能与Peg-IFNα-2a治疗应答有关,其CC型可能是Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎应答不佳的影响因素。
梁宁[3]（2019）在《苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的Cochrane系统评价及误差矩阵方法研究》文中认为背景和目的慢性乙型肝炎感染是一项重大公共卫生问题,病情迁延不愈者可进展为肝硬化或肝癌并最终导致死亡。药理研究和临床研究发现苦参类制剂具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫抑制等作用,在临床上被用于治疗慢性乙型肝炎。但是,在最新颁布的慢性乙型肝炎指南中并未对任何中医药治疗进行推荐。本研究将对苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的临床证据进行梳理,以期得出疗效和安全性的可靠性结论,同时对临床证据进行偏倚误差矩阵的方法学探究。研究方法（研究一）向国际Cochrane协作组织肝胆病组提出系统评价题目注册:苦参类制剂对比不治疗或安慰剂治疗慢性乙型肝炎。撰写研究方案并发表（No.CD013089）。系统检索中英文数据库（Cochrane肝胆病组试验注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知网、万方、维普、Sinomed等）,获取并筛选符合纳入排除标准的随机对照试验,检索截至2018年12月。研究对象为慢性乙型肝炎患者,允许其它合并症。干预措施为苦参类制剂,不限制剂量疗程等,排除含有苦参的中药复方,对照措施为不治疗或安慰剂,允许共同干预。主要结局指标为全因死亡率、健康相关生命质量、严重不良事件;次要结局为乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率、非严重不良事件;探索性结局为血清HBV-DNA 阳性检出率、血清HBeAg阳性检出率。研究人员两两一组独立提取资料并采用Cochrane风险评估工具进行质量评价,文献信息不全者采用打电话或发邮件的方式尝试与作者取得联系。采用RevMan5.3软件对数据进行合并,采用TSA软件计算meta分析所需样本量,并在未达到所需样本量进行统计学显着性界值矫正。观察森林图并结合I2统计量评估异质性。通过观察漏斗图结合统计学检验的方法检测发表偏倚。采用GRADEpro GDT软件制作证据概要表。（研究二）向国际Cochrane协作组织肝胆病组提出系统评价题目注册:苦参类制剂对比其他疗法治疗慢性乙型肝炎。撰写研究方案并发表（No.CD013106）。系统检索中英文数据库（Cochrane肝胆病组试验注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知网、万方、维普、Sinomed等）,获取并筛选符合纳排标准的随机对照试验,检索截至2018年12月。研究对象为慢性乙型肝炎患者,允许其它合并症。干预对照类型为苦参类制剂对比其它抗病毒、免疫抑制、或保肝治疗药物,允许共同干预。主要结局指标为全因死亡率、健康相关生命质量、严重不良事件;次要结局为乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率、非严重不良事件;探索性结局为血清HBV-DNA 阳性检出率、血清HBeAg阳性检出率。资料提取、质量评价、数据合并、TSA分析、敏感性和亚组分析、GRADE评价方法与研究一方法一致。（研究三）以苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的临床证据随机对照试验和meta分析为例,采用误差矩阵工具对中医药临床证据概览进行了探索性评价,并对未来开展临床研究提供方法学指导的改进意见。数据来源为研究一和研究二中纳入的苦参制剂治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验以及检索到的相关meta分析。三维误差矩阵构建包含四个步骤;1)评估系统误差风险。考虑证据类型和各类型研究的方法学质量;2)评估随机误差风险。参照Cochrane手册计算各结局指标效应量的标准误;3)评估设计误差风险。依据临床重要性和相关性,对结局指标进行排序。同时考虑研究人群选择、干预措施设置、对照措施设置、研究场所和中心、研究类型（解释性/实用性）、研究结构（平行/交叉）、研究目标（优效性/劣效性/等效性）、和数据分析单位等可能影响设计误差风险的因素;4)依据前三个步骤评估结果,采用Excel表,分别以随机误差（x轴）、系统误差（y轴）和设计误差（z轴）构建三维误差矩阵图。结果（研究一）（1）文献检索及筛选结果:共检索到4044篇文献,阅读全文796篇后,排除文献323篇,436篇文献在尝试联系作者后仍未能获得足够信息以判断是否属于随机对照试验,因信息不全仍在等待列表,最终纳入35项随机对照试验（37篇文献）,共3556名受试者。（2）研究质量:所有试验被评为高风险。（3）效应量估计:1项试验评估了全因死亡率,两组均未出现死亡。10项试验评估了严重不良事件发生率,两组均未发生严重不良事件。未获得健康相关生命质量、乙型肝炎相关死亡率或发病率的数据。19项评估了非严重不良事件的试验中,9项试验两组事件发生率均为0,剩余10项试验进行meta分析,结果表明苦参类制剂组与对照组相比组间无统计学显着性差异（RR1.10,95%CI 0.76 to 1.59;I2=49%;10项试验,1050人）;对于血清HBV-DNA和HBeAg阳性检出率指标,meta分析结果显示苦参类制剂组阳性检出率更低,差异具有统计学显着性（HBV-DNA阳性检出率:RR 0.61,95%CI 0.55 to 0.68;I2=56%;29项试验,2914人;HBeAg阳性检出率:RR 0.71,95%CI 0.66 to 0.76;I2=19%;20项试验,2129人）。对非严重不良事件分开报告分析,苦参类制剂组可能增加消化系统症状、疲劳、尿黄、黄疸的风险、降低腹胀的风险。后验性ALT复常率meta分析显示苦参类制剂组ALT复常率更高,差异具有统计学显着性（RR 1.32,95%CI 1.21 to 1.44;I2=15%;8项试验,739人）（4）TSA分析:TSA分析表明非严重不良事件mmeta分析尚需纳入更多试验,而血清HBV-DNA、HBeAg、、ALT复常率的meta分析达到了所需样本量。（5）敏感性分析和亚组分析:敏感性分析结果提示缺失数据对结果没有影响。亚组分析表明与口服胶囊和混合给药途径相比,静脉滴注可能会增加不良事件发生的风险。（6）GRADE评价:证据质量受到纳入研究偏倚风险、异质性、不精确性、和发表偏倚影响,证据等级为极低。（研究二）（1）文献检索及筛选结果:共检索到4044篇文献,阅读全文排除符合文献后剩余119篇,109篇文献在尝试联系作者后仍为能获得足够信息以判断是否是随机对照试验而暂未纳入,最终纳入10项试验,涉及898名受试者。（2）研究质量:所有试验被评为高风险。（3）效应量估计:10项试验中苦参类制剂的剂型和给药途径包括胶囊口服、静脉滴注、和肌肉注射,疗程为1到12个月不等。对照药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、干扰素、硫普罗宁、胸腺肽和其它中药。未获得死亡率、严重不良事件、健康相关生命质量、乙型肝炎相关发病率的数据。其它疗法相比,苦参类制剂对非严重不良事件（RR0.86,95%CI0.42to1.75;I2=0%;2项实验,163人）和血清HBV-DNA阴转(（RR 1.14,95%CI 0.81 to 1.63;I2=92%;8项试验,719人）的效果尚不清楚。而苦参类制剂可能有助于血清HBeAg的阴转（RR 0.86,95%CI 0.75 to 0.98;I2=43%;7项试验,588人）及增加ALT复常率（RR 1.40,95%CI 1.13 to 1.73;I2=24%;4项试验,375人）。（4）TSA分析:TSA分析表明所有meta分析均未达到所需样本量。（5）敏感性分析和亚组分析:敏感性分析结果提示缺失数据对结果没有影响。亚组分析结果显示苦参类制剂的剂型和给药途径（P=0.002）、以及对照药物的设置（P<0.00001）可能对血清HBV-DNA阴转的效果产生影响。（6）GRADE评价:证据质量受到纳入研究偏倚风险、异质性、不精确性、和发表偏倚影响,证据等级为极低。（研究三）对苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验和已发表的相关meta分析进行评估,虽然随机对照试验和meta分析的研究类型证据等级相对较高,但ROB评价和严格评价发现所有临床试验和meta分析方法学质量较低,系统偏倚风险较高;在meta分析证据等级水平下,对于全因死亡和非严重不良事件,当前研究的随机误差存在显着风险（SE=0.36和SE=0.35）。对于严重不良事件结局,当前研究的随机误差风险为中等风险（SE=0.22）。对于血清HBV-DNA 阳性检出率和血清HBeAg 阳性检出率,随机误差风险为低到中等风险（SE<0.16和SE<0.21）。此外三维矩阵图中存在大量灰色断层,表明当前研究存在设计误差风险,主要体现在研究人群诊断和纳入标准不清晰合理,干预措施和对照措施设置不清楚恰当、研究中心为单中心、研究无法判断为采用了优效性和实用性设计。结论和意义对临床实践的意义:当前临床试验多缺乏临床相关结局指标的数据,如全因死亡率、健康相关生命质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率和发病率。与安慰剂或不治疗相比,苦参类制剂在HBV-DNA和HBeAg阴转及ALT复常率方面效果更好,而不良事件发生率暂未发现存在差异;与其它药物相比,苦参类制剂HBeAg阴转和ALT复常效果可能更好,暂未发现存在HBV-DNA阴转和不良事件发生率的差异。苦参类制剂对于抑制病毒复制及改善肝功可能具有一定效果,但对于能否延缓疾病进展、改善生活质量并降低死亡发生率尚不清楚。对未来研究的意义:建议未来开展更多高质量研究对苦参类制剂对临床终点结局的影响进行评估。三维误差矩阵图显示当前研究在系统误差、随机误差、和设计误差方面均存在一定风险,未来研究可从降低三个误差维度风险方面入手进行改进,以提高未来证据的真实性和可靠性。三维误差矩阵工具可作为证据合并和GRADE评估的补充方法,对证据整体进行概览,具体方法学有待进一步改进。
曾芸[4]（2019）在《德阳地区六家医疗机构2013-2017年慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况分析》文中研究说明目的:1、通过对德阳地区六家不同级别医疗机构的慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况进行回顾性分析,了解该区域慢性乙型肝炎抗病毒治疗用药现状;2、通过查阅慢性乙型肝炎防治指南、专家共识以及高质量的循证研究文献,拟定合理用药的评价标准,对慢性乙型肝炎住院患者的抗病毒药物应用情况进行评价,为合理用药提供参考。方法:通过医院的病案管理系统,提取2013年1月1日至2017年12月31日五年时间内第一诊断为慢性乙型肝炎的住院病例,排除药物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病以及其他非乙肝病毒所致的病毒性肝病等情况。参考随机抽样样本量计算公式n=P（1-P）/（e2/Z2+P（1-P）/N）,将置信度设置为P小于0.01,比例估计设置为0.5,精度值百分比分别设置为0.03和0.04,计算出需要样本量为988-1692之间,取整数1200作为抽样分析目标样本量。按入院时间对每家医疗机构符合条件的病例进行排序,病例总数除以100的商四舍五入后取整数作为间隔,依次抽取6份病例,最终纳入1200份病例作为研究对象。按药物的功能作用进行分类,利用EXCEL2007、ACCESS 2007、IBM SPSS 23.0等软件提取样本数据并整理,最终获得患者性别、年龄、平均住院日、住院费用、药品费用、药品种类、应用明细等具体数据。参照拟定的合理用药评价标准,对抗病毒药物的应用情况进行分析评价。结果:纳入研究的患者中,男性约占73.5%,平均年龄51.3± 10.4岁,女性约占26.5%,平均年龄57.8±9.7岁。平均住院日为17.1天,人均住院费用为12141.8元,平均总药费占总费用比的38.3%,抗病毒药物费用占总药费的71.1%。药物利用评价（drug utilization review,DUR）方面,共计914例患者进行了抗病毒治疗,使用频次前三位依次是恩替卡韦、阿德福韦酯和拉米夫定。其中恩替卡韦的用药频度（defined daily dose system,DDDs）最大,干扰素类利用指数（drug utilization index,DUI）均小于1,核苷（酸）类DUI均等于1;药物利用评估（drug utilization evaluation,DUE）方面,肝功能指标HBeAg血清学转换率为22.3%、HBV DNA转阴率为40.2%、ALT复常率为56.1%、HBsAg转阴率为1.2%;不良反应如流感样症状、胃肠道反应、过敏反应、精神异常、肾功能损害、骨质疏松、骨髓抑制发生率依次为2.8%、2.2%、1.9%、0.9%、0.5%、0.3%、0.1%;抗病毒药物使用合理性方面,①1200例患者中有278例（23.2%）未严格掌握抗病毒治疗的启动指征,随意予以抗病毒治疗;②有230例（44.6%）HBeAg阳性或阴性患者抗病毒药物选用不合理,有94例（47.0%）例病情进展至代偿期或失代偿期乙肝肝硬化患者选用不合理;有164例发生病毒学突破的患者进行了基因检测,其中69例（42.1%）未正确实施耐药挽救方案;③特殊人群中,有56例（42.4%）HBV相关肝病患者、28例（27.2%）处于特殊年龄或生理阶段患者、9例（26.5%）合并其他疾病的患者以及7例ALT≤2×ULN的患者（20.0%）抗病毒药物选用不合理;④抗病毒治疗随访方面,对724例（79.2%）应用了抗病毒药物的患者进行了随访,随访率三级医院高于二级医院,综合医院高于专科医院,随访形式以电话为主。结论:男性患者CHB的发病率高于女性,发病年龄早于女性。六家医疗机构在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗用药方面存在不合理情况。包括不能严格地把握治疗适应症,随意启动抗病毒治疗;药物选用方面,不考虑患者HBVDNA水平、肝脏炎症程度,不结合患者的用药史、禁忌症、是否为特殊人群等情况,随意选用、停用或换用抗病毒药物。部分医院未开展基因型耐药检测,未采取正确的耐药挽救措施,只凭经验选药等。这些不合理的情况,一方面与德阳地区的经济状况、医疗技术水平偏低有关,另一方面与医师对于慢性乙肝抗病毒药物治疗的重视程度不够,参与相关的合理用药培训较少有关,导致用药规范及治疗新进展等传播不及时、不到位。通过本研究,可以更好地了解到目前临床上对于慢性乙型肝炎药物抗病毒治疗方面存在哪些问题,临床药师可利用自身专业优势,更加有针对性地参与合理用药的教育培训、指导监督、临床路径、医嘱点评等工作,协助临床制定最佳的用药方案,减少不合理用药,提高治疗效果。
孔德昭[5]（2019）在《小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索》文中进行了进一步梳理目的:1.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）分别干预慢性乙型肝炎的获益和风险,为临床决策者提供临床决策依据。2.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎的临床研究的方法学质量,为中医药未来临床试验研究指明方向。3.以中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例,构建评估中医临床证据体的可视化工具-三维误差证据矩阵,通过系统误差、随机误差、设计误差三个维度全面评估中医临床证据体的质量,补充常用的证据质量评估方法对设计误差重视不足的缺陷,从系统误差、随机误差、设计误差三个维度提出中医临床研究设计改进建议,提高中医临床研究质量,促进中医疗法的临床实施。资料与方法:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析（TSA）探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小（IS）,并对获得的证据进行统计显着性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析（TSA）探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小（IS）,并对获得的证据进行统计显着性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析以小柴胡汤和针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）干预慢性乙型肝炎为例,评估获得的临床证据体（Evidence body）的质量。通过系统误差（Systematic error）、随机误差（Random error）和设计误差（Design error）评估获得证据的内部真实性和外部真实性。运用证据等级水平对临床证据的系统误差风险大小进行排序,运用‘Risk of bias tool’评估临床证据的具体系统误差。运用标准误（Standard Error）评估临床证据的随机误差风险大小。根据“结局指标”的重要性对临床证据的设计误差风险大小进行分级,并对影响临床证据的设计误差的其他因素进行描述性统计分析。最终从系统误差、随机误差、设计误差三个纬度构建可视化“三维误差证据矩阵”（error matrix）,将获得的临床证据按照这三个纬度进行等级排序,提出临床证据质量改进方法及建议。结果:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了10项临床随机对照试验（RCT）共随机分配926例参与者。所有纳入研究均比较小柴胡汤联合常规疗法对照常规疗法。纳入的研究包含传统小柴胡汤及小柴胡汤加减方,疗程为3-8个月左右。其中有一项研究纳入合并肺结核的人群,有一项研究纳入合并肝硬化人群,其余研究只纳入患有慢性乙肝人群。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义（RR=0.43,95%CI[0.02,11.98];I2=69%;P=0.62;纳入两项研究;240例参与者;证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗与常规治疗相比,小柴胡汤可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR=0.62,95%CI[0.45,0.85];I2=0%;P=0.003;纳入三项研究;222例参与者;证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义（RR=0.72,95%CI[0.50,1.02];I2=38%;P=0.003;纳入两项研究;160例参与者;证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件恶心的发生率（RR=5,95%CI[0.24,102.53];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件恶心及呕吐的发生率（RR=2,95%CI[0.19,21.18];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件头晕及失眠的发生率（RR=0.11,95%CI[0.01,2.03];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件头晕及乏力的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件口干及口苦的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件腹胀及嗳气的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件食欲不振的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）。各不同小柴胡汤组成、疗程、剂型、剂量的亚组分析结果无统计学差异（P>0.05）。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清ALT水平（MD=-18.94,95%CI[-29.42,-8.45];I2=97%;P=0.0004;纳入七项研究;633例参与者;证据确定性极低）。对于参与者血清AST水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清AST水平（MD=-22.75,95%CI[-44.64,-0.85];I2=99%;P=0.04;纳入六项研究;867例参与者;证据确定性极低）。10项研究中有两项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,47项研究由于无法获得必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了8项临床随机对照试验共随机分配552例参与者。所有纳入研究均比较针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）联合常规疗法对照常规疗法,有两项试验研究穴位注射疗法,三项试验研究穴位贴敷疗法,两项试验研究手针疗法,一项试验研究艾灸疗法。有7项研究只纳入患有慢性乙肝人群,有一项研究纳入合并肺结核人群,纳入研究的疗程范围为14天-12个月。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标,针灸疗法组与对照组相比较,干预效应差异无统计学意义（RR=0.67,95%CI[0.43,1.06];I2=0%;P=0.09;纳入3项研究;203例参与者;证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗与常规治疗组相比,针灸疗法可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR=0.45,95%CI[0.27,0.74];仅纳入一项研究;58例参与者;证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义（RR=0.64,95%CI[0.11,3.68];I2=98%;P=0.61;纳入两项研究;158例参与者;证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件乏力的发生率（RR=0.67,95%CI[0.12,3.78];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件食欲不振的发生率（RR=0.60,95%CI[0.15,2.34];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件胁肋疼痛的发生率（RR=0.67,95%CI[0.26,1.70];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件心动过缓的发生率（RR=2.81,95%CI[0.12,66.17];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件血常规显着异常的发生率（RR=0.62,95%CI[0.30,1.29];P>0.05;仅纳入一项研究）。针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率（RR=4.5,95%CI[1.04,19.54];P<0.05;仅纳入一项研究）。各不同针灸疗法、疗程、诊断标准、参与者合并疾病的亚组分析结果无统计学差异（P>0.05）。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清ALT水平（MD=-21.35,95%CI[-33.60,-9.09];I2=81%;P=0.0006;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低）。对于参与者血清AST水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清AST水平（MD=-18.31,95%CI[-35.44,-1.18];I2=94%;P=0.04;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低）。8项研究中有三项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,79项研究由于缺少必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析我们以小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例构建临床证据体质量评估工具-三维误差证据矩阵。共有两项meta分析、52项随机对照试验研究小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。17%（9/54）的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,2%（1/54）的证据报告了严重不良事件,20%（11/54）的证据报告了非严重不良事件,72%（39/54）的证据仅报告替代结局指标,43%（23/54）的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,57%（31/54）的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,19%（10/54）的证据报告小柴胡汤的化裁组成,0%的证据可被评估为实用性研究,4%（2/54）的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的meta分析研究。共有两项meta分析,77项临床随机对照试验以及两项病例系列报告研究针灸疗法干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。22%（18/81）的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,1%（1/81）的证据既报告了全因死亡率又报告了乙肝相关并发症,19%（15/81）的证据报告的严重不良事件,36%（29/81）的证据报告了非严重不良事件,12%（10/81）的证据报告了健康相关生存质量,7%（6/81）报告了乙肝相关并发症。58%（47/81）的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,44%（36/81）的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,9%（3/33）报告了针灸疗法的个体化裁,0%的证据报告了医疗措施实施者的资格标准,0%的研究可被评估为优效性研究或实用性研究,4%（3/81）的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的RCT研究。结论:1.获得的小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法可降低HBV-DNA阳性检测率,降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法具有显着有效性。由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,并且纳入的研究其确定性较低,未达到所需样本量,因此结论尚不能确证。2.获得的针灸疗法（穴位注射、中药贴敷、手针、艾灸疗法）干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现手针疗法联合常规治疗对比常规治疗可降低HBV-DNA阳性检测率,手针、艾灸、穴位贴敷联合常规治疗对比常规治疗可降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明针灸疗法联合常规疗法对比单用常规疗法具有显着有效性。针灸疗法联合常规治疗与常规治疗相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率。但由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,且未达到所需样本量,纳入的研究其确定性较低,因此关于针灸疗法对慢性乙型肝炎的有益性结论尚不能确证。而对于针灸疗法增加慢性乙型肝炎患者腹胀事件的风险,同样由于只有一项研究能够提供数据,未达到所需样本量,且纳入的研究其确定性较低,其结论同样不能确证。3.纳入的小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的研究均具有高风险偏倚,研究质量均很低。未来的研究应该对于研究人群的诊断标准以及合并疾病进行更严格清晰的限定,并且应针对不同的合并疾病进行分层随机;应设计更长随访期的临床随机对照试验;应设计更多针对以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验,并应设计临床随机对照试验以验证替代结局指标与以患者为中心的结局指标的关系。对于小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应针对不同的小柴胡汤方剂组成、不同的剂量以及不同的疗程进行试验设计;更多设计对比小柴胡汤与安慰剂干预慢性乙型肝炎的临床试验。对于针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应设计如激光针刺等更多疗法,或者多种疗法联合应用干预慢性乙型肝炎的研究;更多设计针刺疗法对比假针刺疗法的临床试验。4.由于高质量的系统综述是证据体中证据等级最高者,我们建议在临床实践中,实施任何干预措施前,先从高质量的系统综述中获得各种误差最小化、质量最高的证据,并且在进行系统综述时运用试验序贯分析以及GRADE分级以辅助评价证据体的质量。5.运用本研究建立的可视化“三维误差证据矩阵”发现目前小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床证据在系统误差、随机误差、设计误差三个方面存在较严重问题。我们提出提高中医临床证据质量的相关建议:在未来的临床随机对照试验设计中应对导致高风险系统误差的试验要素（如随机化、盲法、随机分配隐藏、不完整的结局指标、选择性报告）进行严谨的设计、实施和报告;应设计足够样本量以及多样性参与者的随机对照试验,以减少随机误差;应更多设计以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验;应在研究设计阶段即明确疾病的诊断标准、参与者纳入标准及排除标准,并详细报告;应设计实施多中心临床试验,尽可能的进行实效性及优效性研究;针对中医辨证论治的特色,对于中医药疗法的临床研究,应当在试验设计和实施阶段清楚定义个体化裁的细节,并制定医疗干预措施实施者的资格标准。6.“三维误差证据矩阵”可应用于中医临床研究的证据体质量的可视化及证据评估,与目前常用的偏倚评估工具“Risk of bias tool”以及Grade分级标准既相互支撑,又可弥补后两者对于设计误差具体影响因素评估的不足。
张明发,沈雅琴[6]（2019）在《苦参碱对病毒性肝炎临床疗效评价的研究进展》文中研究表明苦参碱已被广泛应用于病毒性肝炎的治疗。苦参碱治疗病毒性肝炎的疗效优于苦黄注射液、茵栀黄注射液,优于或稍优于甘草酸二铵,与干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯相当。苦参碱还可以减少干扰素、甘草酸二铵的不良反应发生。熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸能增强苦参碱治疗病毒性肝炎的疗效。苦参碱对病毒性肝炎的总胆红素复常率高于苦黄注射液、茵栀黄注射液、甘草酸二铵,这可能与苦参碱还具有促进胆汁分泌有关。综述苦参碱对病毒性肝炎的临床疗效文献,并对其研究进展做了分析。
李春莹[7]（2018）在《聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α 1对慢性乙型肝炎患者治疗的效果探讨》文中指出目的探究慢性乙型肝炎患者采用聚乙二醇干扰素α-2a与胸腺肽α 1联合治疗的效果。方法病例来自某院2014年3月至2016年2月收治的62例慢性乙型肝炎患者,并随机分为两组,分别予以聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α 1治疗。对比两组患者的ALT、AST复常率、HBsAg、HBeAg、NBV DNA转阴率、QOL评分及不良反应。结果观察组患者的ALT与AST复常率分别为83.87%、80.65%,均高于对照组的58.06%、54.84%（P<0.05）;观察组患者的HBsAg、HBeAg及NBV DNA转阴率分别为29.03%、67.74%、74.19%,均高于对照组的6.45%、41.94%、48.39%（P<0.05）;两组患者治疗后总的生存质量与健康状况均高于治疗前,且观察组治疗后总的生存质量与健康状况高于对照组（P<0.05）;两组患者治疗期间都没有产生严重的不良反应。结论慢性乙型肝炎患者采用聚乙二醇干扰素α-2a与胸腺肽α 1联合治疗,可使其临床症状显着改善,安全性较高,提高患者的生活质量。
杨晓玲[8]（2018）在《注射用胸腺法新的制备工艺及质量标准研究》文中研究说明胸腺法新（Tα1）作为可以调节机体免疫的因子而存在,其结构是由28个氨基酸链接而成。它在分化成熟T淋巴细胞方面,有着较强的促进作用,同时它还可以刺激干扰素和各种淋巴介素的分泌。注射用胸腺法新临床上经常用于治疗慢性乙型、丙型肝炎,同时也经常应用于肿瘤、免疫缺陷、感染等方面的疾病,着无法比拟的临床实用价值,并且市场前景十分可观。不过可惜的是由于其昂贵的价格,进口注射用胸腺法新（意大利培森制药厂生产;商品名:日达仙）在我国没有形成用药规模,目前国内仿制上市生产Tα1的药厂有8家,每个药厂的药品质量标准不一致。根据国发[2015]44号文件,注射用胸腺法新进行一致性性评价是已上市企业必须要开展的一项工作,已上市销售的药品生产企业越早完成该项工作将越早获得国家政策的支持,比如在招标采购、临床使用、说明书和标签标注、医保报销等方面的政策支持,也将重新分配市场占有率。因此,本课题为按照一致性评价的要求进行注射用胸腺法新制备工艺、质量标准及稳定性等方面的研究,为推进该品种的产品质量和疗效提升提供参考。制备工艺研究中参照原研药品的处方用辅料,按照注射剂常规生产工艺,对原辅料相容性、磷酸盐用量、溶液pH值、活性炭用量、中间体药液稳定性、冷冻干燥参数进行筛选,最终确定了注射用胸腺法新的处方与制备工艺,并在生产线上成功制备了三批中试样品。质量标准研究中参照注射用胸腺法新的进口药品注册标准对三批中试样品进行质量研究,通过对三批中试样品及原研药（日达仙）进行性状、鉴别、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、有关物质、含量均匀度、含量等质量对比,证明三批中试样品与日达仙质量一致,同时对有关物质和含量进行了方法学验证,包括线性范围考察、准确度试验、重复性试验、溶液稳定性试验、回收率试验及样品测定。实验结果表明采用的方法准确、灵敏度高、重现性好,结果可靠,建立了本品的质量标准。稳定性研究中三批中试样品现已完成加速6个月和长期6个月稳定性考察,试验结果显示有关物质中未知杂质略有增加,但都在标准限度范围内;外观性状、其它杂质及含量均没有明显变化;0月、加速6个月、长期6月细菌内毒素、无菌检查三批中试样品均符合规定。根据影响因素试验和稳定性试验考核结果,结合日达仙说明书中贮藏条件、有效期,将本品贮藏条件定为:遮光,密闭,2～8℃保存;有效期24个月。长期留样仍继续考察中。本文对注射用胸腺法新的处方及制备工艺、质量标准、质量控制及稳定性等方面进行了详细的研究,通过三批中试样品与原研药的系列质量对比可知,自制样品与原研药质量一致,能够达到国家食品药品监督管理局的一致性评价的要求,为目前国内进行Tα1注射剂生产的制药企业提供一定的参考。
张从玉,鄢金柱,张志娟,左维泽[9]（2017）在《聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎疗效的系统评价》文中研究说明目的系统评价聚乙二醇干扰素α-2a（pegylated interferon α-2a,Peg-IFNα-2a）联合胸腺肽α1（thymosinα1,Tα1）与单用Peg-IFNα-2a治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的疗效及安全性.方法检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data,查找Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）,检索年限从建库至2016-10,由2位评价员根据纳入与排除标准独立筛选文献,从纳入的文献中提取资料并进行质量评价,采用RevMan5.3软件进行Meta分析.结果最终纳入7个RCT,包括640例患者.Meta分析结果显示:与单用Peg-IFNα-2a治疗CHB相比,联合Tα1治疗结束时明显提高了血清ALT复常率（OR=2.94,95%CI:1.59-5.44,P=0.0006）、HBV-DNA阴转率（OR=2.53,95%CI:1.76-3.64,P<0.00001）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen,HBeAg）阴转率（OR=2.21,95%CI:1.43-3.40,P=0.0003）、HBeAg血清转换率（OR=2.53,95%CI:1.48-4.30,P=0.0006）、乙型肝炎表面抗原阴转率（OR=2.67,95%CI:1.07-6.69,P=0.04）.联合治疗后不增加Peg-IFNα-2a的不良反应（流感样症状）发生率,差异无统计学意义（OR=0.8,95%CI:0.24-2.63,P=0.71）.结论Peg-IFNα-2a联合Tα1治疗CHB结束时的疗效优于单用Peg-IFNα-2a,其安全性良好,但受纳入研究数量和质量的限制,停药后的长期效果如何尚缺乏证据,需开展更多高质量的RCT进一步研究.
李静宇[10]（2017）在《α-2b干扰素联合胸腺肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效分析》文中认为目的:分析α-2b干扰素联合胸腺肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效。方法:采用抽签法将我院消化内科2014年1月-2015年1月收治的113例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者进行分组,单药组56例给予α-2b干扰素治疗,联合组57例给予α-2b干扰素联合胸腺肽治疗,连续治疗12个月后,对比两组患者的HBV-DNA阴转率及乙肝病毒标志物血清学转换率（HBeAg）。结果:联合组治疗12个月后HBV-DNA阴转率为91.23%,高于单药组的76.79%,联合组HBeAg血清转换率为64.91%,优于单药组的44.64%,差异均有统计学意义（P<0.05）。结论:α-2b干扰素联合胸腺肽,能够提高HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA阴转率及HBeAg血清转换率,效果确切,安全可靠,值得临床应用及推广。
二、干扰素a-2b联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、干扰素a-2b联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察（论文提纲范文）
（1）延边地区乙型肝炎患者不同抗病毒方案治疗的长期疗效分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 筛选标准 |
| 2.2 资料分组与研究设计 |
| 2.2.1 临床资料的收集 |
| 2.2.2 肝纤维化评估模型 |
| 2.2.3 主要试剂与仪器 |
| 2.3 统计学方法 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 慢性乙型肝炎组与乙型肝炎代偿期肝硬化组治疗前基线资料的对比分析 |
| 3.2 慢性乙型肝炎组与乙型肝炎代偿期肝硬化组在应用恩替卡韦治疗260 周后疗效分析 |
| 3.3 慢性乙型肝炎组ETV、ETN方案治疗前基线资料的对比分析 |
| 3.4 慢性乙型肝炎组经ETV、ETN方案治疗260 周后疗效分析 |
| 3.5 乙型肝炎代偿期肝硬化组ETV、ETT方案治疗前基线资料的对比分析 |
| 3.6 乙型肝炎代偿期肝硬化组经ETV、ETT方案治疗260 周后疗效分析 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 免疫检查点抑制剂治疗肝癌的不良事件及管理 |
| 参考文献 |
| 附录:攻读学位期间发表的文章 |
（2）CYP27B1-1260多态性与干扰素单药/联合治疗慢性乙型肝炎应答的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩略词汇对照表 |
| 研究背景 |
| 第一部分 聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性初治慢性乙型肝炎患者的个体化研究 |
| 一、引言 |
| 二、资料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 第二部分 联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗恩替卡韦经治慢性乙型肝炎患者的疗效分析 |
| 一、引言 |
| 二、资料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 第三部分 CYP27B1-1260基因多态性与聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎疗效相关性研究 |
| 一、引言 |
| 二、资料和方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 综述 单核苷酸多态性与干扰素治疗慢性乙型肝炎相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文1 |
| 外文论文2 |
（3）苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的Cochrane系统评价及误差矩阵方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 1 苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的综述 |
| 1.1 现代医学对慢性乙型肝炎的认识 |
| 1.2 中医对慢性乙型肝炎的认知 |
| 1.3 苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的概况 |
| 2 中医药疗效评价的方法学研究进展 |
| 2.1 干预措施疗效和安全性评价的方法:Cochrane系统评价 |
| 2.2 系统评价meta分析所需样本量的计算:试验序贯分析法 |
| 2.3 基于误差风险的临床证据可视化评估方法:误差矩阵评估工具 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 苦参类制剂对比空白或安慰剂治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的Cochrane系统评价及试验序贯分析 |
| 1 背景 |
| 2 方法 |
| 2.1 文献纳入排除标准 |
| 2.2 文献检索策略 |
| 2.3 数据收集和筛选 |
| 2.4 数据提取和管理 |
| 2.5 纳入研究的质量评价 |
| 2.6 缺失数据处理 |
| 2.7 异质性评估 |
| 2.8 发表偏倚 |
| 2.9 效应测量指标和数据合并 |
| 2.10 试验序贯分析(TSA分析) |
| 2.11 亚组分析和异质性解释 |
| 2.12 敏感性分析 |
| 2.13 GRADE结果概要总结 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献检索及筛选结果 |
| 3.2 纳入研究特征 |
| 3.3 纳入研究质量 |
| 3.4 效应量估计 |
| 4 讨论 |
| 4.1 主要结果 |
| 4.2 系统评价整体完成度和适用性 |
| 4.3 临床证据质量 |
| 4.4 系统评价过程中可能存在的局限性 |
| 4.5 与已发表的meta分析的异同点 |
| 5 结论 |
| 5.1 对临床实践的建议 |
| 5.2 对未来研究的建议 |
| 参考文献 |
| 第三部分 苦参类制剂对比其它疗法治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的Cochrane系统评价及试验序贯分析 |
| 1 背景 |
| 2 方法 |
| 2.1 纳入排除标准 |
| 2.2 文献检索策略 |
| 2.3 数据收集和筛选 |
| 2.4 数据提取和管理 |
| 2.5 纳入研究的质量评价 |
| 2.6 缺失数据处理 |
| 2.7 异质性评估 |
| 2.8 发表偏倚 |
| 2.9 效应测量指标和数据合并 |
| 2.10 试验序贯分析(TSA分析) |
| 2.11 亚组分析和异质性解释 |
| 2.12 敏感性分析 |
| 2.13 GRADE结果概要总结 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献检索及筛选结果 |
| 3.2 纳入试验基本特征 |
| 3.3 纳入研究的质量 |
| 3.4 效应估计 |
| 3.5 GRADE证据概要表(SOF表) |
| 4 讨论 |
| 4.1 主要结果 |
| 4.2 证据的完整性和适用性 |
| 4.3 证据质量 |
| 4.4 综述开展过程中可能产生的偏倚 |
| 4.5 与其他研究或综述的异同点 |
| 5 结论 |
| 5.1 对临床实践的启示 |
| 5.2 对临床研究的启示 |
| 参考文献 |
| 第四部分 误差矩阵工具评估苦参素治疗慢性乙型肝炎临床证据的方法研究 |
| 1 前言 |
| 2 方法 |
| 2.1 数据来源 |
| 2.2 三维误差定义和评估 |
| 2.3 资料提取 |
| 2.4 三维误差矩阵构建 |
| 3 结果 |
| 3.1 meta分析证据的误差评估 |
| 3.2 随机对照试验证据的误差评估 |
| 3.3 临床证据的误差矩阵 |
| 4 讨论 |
| 4.1 本研究的局限性 |
| 4.2 对未来临床研究的启示 |
| 4.3 对未来方法学研究的启示 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简历 |
（4）德阳地区六家医疗机构2013-2017年慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词表 |
| 致谢 |
| 慢性乙型肝炎抗病毒药物治疗现状与进展(综述) |
| 参考文献 |
（5）小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文二 针灸疗法治疗慢性乙型肝炎的循证评价 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文三 三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 综述一 高级别循证医学证据的评价与综合的重要性和方法学进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 证据评价的工具现状及研制新的多维质量评价工具的必要性 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（6）苦参碱对病毒性肝炎临床疗效评价的研究进展（论文提纲范文）
| 1 黄疸型病毒性肝炎的治疗 |
| 2 乙型病毒性肝炎的治疗 |
（7）聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α 1对慢性乙型肝炎患者治疗的效果探讨（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 评定指标 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组患者ALT与AST复常率比较 |
| 2.2 两组患者HBs Ag、HBe Ag及NBV DNA转阴率比较 |
| 2.3 两组患者QOL评分比较 |
| 2.4 两组患者不良反应比较 |
| 3 讨论 |
（8）注射用胸腺法新的制备工艺及质量标准研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 处方研究概述 |
| 1.1.1 研究的目的和意义 |
| 1.1.2 国内外研究现状 |
| 1.2 主要研究内容及实验方案 |
| 1.2.1 原研产品的基本信息 |
| 1.2.2 制备工艺的研究及实验方案 |
| 1.2.3 质量标准研究 |
| 1.2.4 稳定性研究 |
| 2 注射用胸腺法新处方及制备工艺的研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验仪器与材料 |
| 2.2.1 实验仪器 |
| 2.2.2 实验材料 |
| 2.3 实验方法与结果 |
| 2.3.1 原辅料相容性试验 |
| 2.3.2 缓冲盐用量的筛选 |
| 2.3.3 pH值范围的筛选 |
| 2.3.4 活性炭用量的选择 |
| 2.3.5 中间体药液稳定性 |
| 2.3.6 冷冻干燥工艺研究 |
| 2.3.7 最终确定的处方及制备工艺 |
| 2.3.8 样品制备 |
| 2.4 本章小结 |
| 3 注射用胸腺法新的质量标准研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验仪器与材料 |
| 3.2.1 实验仪器 |
| 3.2.2 实验材料 |
| 3.3 实验方法与结果 |
| 3.3.1 性状 |
| 3.3.2 鉴别 |
| 3.3.3 酸碱度(pH值) |
| 3.3.4 溶液的澄清度与颜色 |
| 3.3.5 有关物质 |
| 3.3.6 水分 |
| 3.3.7 细菌内毒素 |
| 3.3.8 无菌 |
| 3.3.9 不溶性微粒 |
| 3.3.10 可见异物 |
| 3.3.11 含量测定 |
| 3.3.12 含量均匀度 |
| 3.4 本章小结 |
| 4 注射用胸腺法新稳定性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验仪器与材料 |
| 4.2.1 实验仪器 |
| 4.2.2 实验材料 |
| 4.3 实验方法与结果 |
| 4.3.1 影响因素试验 |
| 4.3.2 加速试验 |
| 4.3.3 长期试验 |
| 4.4 本章小结 |
| 5 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎疗效的系统评价（论文提纲范文）
| 0 引言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.1.1 研究类型: |
| 1.1.2研究对象: |
| 1.1.3 干预措施: |
| 1.1.4 结局指标: |
| 1.1.5 排除标准: |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 检索策略: |
| 1.2.2 资料提取与质量评价: |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果 |
| 2.3 Meta分析结果 |
| 2.3.1 ALT复常率: |
| 2.3.2 HBV-DNA阴转率: |
| 2.3.3 HBe Ag阴转率: |
| 2.3.4 HBe Ag转换率: |
| 2.3.5 HBs Ag阴转率: |
| 2.3.6 不良反应发生率: |
| 2.4 随访情况的定性分析 |
| 2.5 发表偏倚 |
| 3 讨论 |
| ■背景资料 |
| ■同行评议者 |
| ■研发前沿 |
| ■相关报道 |
| ■创新盘点 |
| ■应用要点 |
| ■名词解释 |
| ■同行评价 |
（10）α-2b干扰素联合胸腺肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 HBV-DNA阴转率 |
| 2.2 HBeAg血清转换率 |
| 2.3 不良反应 |
| 3 讨论 |
四、干扰素a-2b联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察（论文参考文献）
- [1]延边地区乙型肝炎患者不同抗病毒方案治疗的长期疗效分析[D]. 单保程. 延边大学, 2021(02)
- [2]CYP27B1-1260多态性与干扰素单药/联合治疗慢性乙型肝炎应答的相关性研究[D]. 徐静. 山东大学, 2021(11)
- [3]苦参类制剂治疗慢性乙型肝炎的Cochrane系统评价及误差矩阵方法研究[D]. 梁宁. 北京中医药大学, 2019(07)
- [4]德阳地区六家医疗机构2013-2017年慢性乙型肝炎住院患者抗病毒药物应用情况分析[D]. 曾芸. 西南医科大学, 2019(04)
- [5]小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索[D]. 孔德昭. 辽宁中医药大学, 2019(01)
- [6]苦参碱对病毒性肝炎临床疗效评价的研究进展[J]. 张明发,沈雅琴. 抗感染药学, 2019(01)
- [7]聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α 1对慢性乙型肝炎患者治疗的效果探讨[J]. 李春莹. 中国疗养医学, 2018(04)
- [8]注射用胸腺法新的制备工艺及质量标准研究[D]. 杨晓玲. 哈尔滨商业大学, 2018(12)
- [9]聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎疗效的系统评价[J]. 张从玉,鄢金柱,张志娟,左维泽. 世界华人消化杂志, 2017(20)
- [10]α-2b干扰素联合胸腺肽治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效分析[J]. 李静宇. 医学理论与实践, 2017(06)