一、中医临床“药动学”浅论（论文文献综述）
高杨[1]（2021）在《双氢青蒿素大鼠药代动力学研究和补骨脂香豆素类成分血药浓度检测方法建立及应用》文中指出双氢青蒿素大鼠药代动力学研究双氢青蒿素是经世界卫生组织推荐的用于治疗疟疾的药物。最近,中药研究所某团队拟进一步开发双氢青蒿素,使其用于治疗中枢神经病理疼痛。为此,我们对该化合物开展了大鼠药代研究以支持双氢青蒿素临床适应症的拓展。早前,曾有学者采用放射性同位素标记技术开展了双氢青蒿素的大鼠药代研究,然而该分析技术没有区别双氢青蒿素原形化合物及其代谢物。由于双氢青蒿素的药效活性主要来自原形化合物,因此过去的分析手段给药代研究带来一定的局限。为此,我们采用液相色谱-质谱联用技术建立检测大鼠样品中双氢青蒿素原形化合物浓度的分析方法,并以此考察了双氢青蒿素的大鼠药代动力学特征（包括胃肠道吸收、组织分布及肝肾排泄等）。基于液相色谱-质谱联用技术,我们建立了能够灵敏、可靠、快速检测给药后大鼠血浆、组织匀浆、尿、粪和胆汁等大鼠样品中双氢青蒿素原形化合物的定量分析方法,并参考国家药品监督管理局（NMPA）于2014年颁布的《药物非临床药代动力学研究指导原则》,开展了分析方法的可靠性验证。所有大鼠药代实验方案均经中药研究所动物伦理委员会审核批准,大鼠药代实验按批准后方案实施,双氢青蒿素的给药剂量参考相关药效研究所用给药剂量（单次静脉给药剂量为4 mg/kg、单次灌胃给药低、中、高剂量分别为4、8和32 mg/kg,连续7天灌胃给药的每日一次的剂量为8 mg/kg）。双氢青蒿素的药动学参数计算采用非房室模型处理（使用Phoenix（?）WinNonlin（?）8.2软件;美国）。针对双氢青蒿素所建定量分析方法的选择性高,线性定量范围为1-729 ng/mL,批内及批间准确度为87.0%-114%,批内及批间精密度为1.07%-12.7%,残留度<20%,相对基质效应<15%、模拟分析方法主要步骤的稳定性>87.2%,样品稀释可靠性97.3%-107%。灌胃给药后,双氢青蒿素吸收较快（Tmax,0.25-0.45h）,其口服生物利用度（F）均低于30%,雄性大鼠的为3.6%-22.5%、雌性大鼠的为6.6%-25.1%,大鼠个体间差异较大。灌胃给药后,双氢青蒿素在雄鼠体内血浆AUC0-∞和血浆Cmax均随剂量（4-32 mg/kg）的增加而增加,但线性关系不确定;在雌鼠体内血浆AUC0-∞和血浆Cmax均不随剂量（4-32 mg/kg）的增加而增加,为非线性相关。静注给药后,双氢青蒿素的总清除率（CLtot,p）为9.2-9.7 L/h/kg,约为大鼠肝血流量的2.8-2.9倍;稳态表观分布容积（Vss）为2.2-2.5 L/kg,是大鼠总体液体积的3.3-3.8倍;消除半衰期很短（t1/2,0.18 h;比灌胃给药的短,0.3-0.8 h）。连续7天灌胃给药后,双氢青蒿素第7天的雄鼠血浆AUC0-∞第1天的无明显差异（P>0.05）,雌鼠的第7天比第1天的显着降低（P<0.01）。大鼠灌胃给药后,除睾丸外和雌鼠心脏外,双氢青蒿素在其他组织均有分布,组织中的浓度普遍高于对应时间点的血药浓度（这与其较大的Vss数值基本一致）,其中在雌鼠卵巢中的浓度较高,但在大脑浓度低。在胃、小肠和大肠中浓度高是由于给药后化合物在消化道组织吸附且采样时不易被冲洗掉。双氢青蒿素在组织中的浓度变化,大多与血药浓度的变化有随动性。双氢青蒿素原形化合物在尿液中的排泄分数很低（fe-U,0.007%-0.05%）,在胆汁中的排泄分数也很低（fe-B,0.09%-0.15%）,提示双氢青蒿素主要通过代谢从机体清除。双氢青蒿素的体内代谢将由研究团队的其他成员完成。补骨脂香豆素类成分血药浓度检测方法建立及应用补骨脂的香豆素类成分有雌激素样、抗肿瘤、抗炎、抗菌和抗抑郁的药效活性,与补骨脂肝、肾和生殖毒性相关。在2020版《中国药典》中,补骨脂素和异补骨脂素被用作补骨脂药材的质量分析方法的被测成分,并规定补骨脂药材中补骨脂素和异补骨脂素的总含量不得低于0.7%。为了开展与补骨脂安全用药相关的药代研究,我们建立了一种同时检测大鼠血浆样品补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂苷和异补骨脂苷浓度的分析方法。分析条件的优化集中于:样品前处理（采用乙腈蛋白沉淀方法）、色谱分离（采用C18反相色谱柱,以水和乙腈为流动相）、质谱检测（在ESI正离子模式下,根据离子对m/z 187.0/131.0,187.1/131.1,384.2/205.2,384.2/205.1 分别检测补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂苷、异补骨脂苷）。新建分析方法的可靠性考察,参考了 NMPA于2014年颁布的《药物非临床药代动力学研究指导原则》。分析方法的线性定量范围为0.5-364.5 ng/mL（补骨脂素和异补骨脂素）及1-729 ng/mL（补骨脂苷和异补骨脂苷）,批内及批间准确度为89.9%-104%,批内及批间精密度为3.10%-12.2%,其技术指标均达到要求。我们发现,补骨脂苷和异补骨脂苷是补骨脂水煎液的两个主成分,含量分别为45600和24000 μg/mL,补骨脂素的含量为补骨脂苷的1.71%、异补骨脂素的含量为异补骨脂苷的2.40%。大鼠灌胃给药补骨脂水提物（6g药材/kg;补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂苷、异补骨脂苷的成分剂量分别为2.35、1.73、137和72 mg/kg）。大鼠单次灌胃给药补骨脂提取物后,补骨脂苷和异补骨脂苷的血药浓度达峰时间（Tmax:1.0-2.7h）明显早于补骨脂素和异补骨脂素的Tmax（5.5-6.7h）。与在成分含量上的差异不同,补骨脂素和异补骨脂素血浆AUC0-∞（分别为443619-582680和167314-276903 ng·h/mL）相对高于补骨脂苷和异补骨脂苷的血浆AUC0-∞（分别为 5866-13745 ng·h/mL 和 12804-28571 ng·h/mL）,提示体内代谢是影响补骨脂提取物灌胃给药后成分暴露的一个重要因素。大鼠连续7天灌胃给药补骨脂提取物后,补骨脂素和异补骨脂素第7天的血浆AUC0-∞比第1天的明显降低（P<0.05）。补骨脂苷和异补骨脂苷在雄鼠体内第7天的AUC0-∞也较第1天的明显降低（P<0.05）,且t1/2和MRT变短,表明这两个化合物从体内的清除加快,提示后续研究应关注连续给药补骨脂提取物对其香豆素成分带来的影响。
牛明月[2]（2020）在《基于文献的麻黄现代临床应用的回顾性研究》文中认为目的:本文以麻黄作为研究对象,系统收集现代临床应用麻黄治疗病症的医案,统计总结分析医案中麻黄的所治病症与病证、配伍、炮制、剂量与煎煮方法,对麻黄现代临床应用进行回顾性研究,以展现麻黄的现代临床应用规律,拓展麻黄临床应用范围,系统地总结现代应用麻黄的成果,为临床更加安全、灵活、有效应用麻黄提供可靠的数据与理论支撑。方法:本研究通过对中国知识资源总库（CNKI）和万方数据库、中文科技期刊数据库（维普网）检索,以“麻黄”为主题词,检索建库至2020年1月公开发表的所有应用含有麻黄处方治疗病症的期刊类文献,将所有含有麻黄处方纳入初步统计范围,并根据纳入与剔除标准进行筛选。将患者姓名、性别、年龄、病症类别、辨证类型、处方组成与剂量、所用麻黄炮制品以及特殊煎煮方法分别录入Excel 2010软件。通过中医传承辅助平台v2.5软件建立数据库,录入Excel 2010中数据,利用中医传承辅助平台软件中“统计报表系统”及“数据分析系统”对病症、病证、配伍、炮制、剂量与煎煮方法等数据进行统计分析,包括频次统计、组方规律。其中频率的计算方式为:频率=（频次/医案数）×100%。结果:共收集含有麻黄治疗病症的2819则医案,病症种数共计103。其中出现次数大于5次的病症共计37种,2489则医案。超过100则医案的病症共计8种,按从多到少的顺序分别为咳嗽、哮喘、痹证、水肿、荨麻疹、鼻鼽、小儿遗尿、感冒;50-100则之间的病症共10种,按从多到少的顺序分别为胸痹、发热、头痛、哮喘、心悸、喑哑、咳嗽、腰痛、瘙痒、发热;少于50则的病症共19种,分别为眩晕、咽痛、湿疹、嗜睡、症瘕积聚、黄疸、耳聋、肺胀、面瘫、痤疮、银屑病、水肿、癃闭、血证、无汗、精病、悬饮、腹泻、便秘。在脏腑辨证中,明确记录证型的医案共1678则,统计的21种病症的26个证型按照频次从大到小的顺序分别为:风寒袭/束肺（窍）、寒痰阻/伏肺、心肾阳虚、风寒湿痹/阻、肺热郁结、风水相搏、痰热郁/蕴肺、肾阳不足、心脉痹阻、阳虚寒凝、肺气郁闭、风湿热痹/阻、表寒肺热、脾肾阳虚、肺脾气虚、瘀血阻络、血虚风燥、肺气虚寒、风湿热浸、痰瘀痹阻、风热犯表、湿热郁表、肺经风热、肺气不足、心肾不交、寒湿内盛。在八纲辨证中,有表证556则,里证733则,表里同病446则;寒证949则,热证765则,寒热夹杂265则;实证789则,虚证579则,虚实夹杂318则。麻黄配伍药物以温性药物最多,寒性药物与平性药物次之,再次为热性与凉性药物;甘味药最多,辛味与苦味药次之,酸、咸、涩药味使用较少。麻黄在肺系5种病症多配伍杏仁、生甘草、细辛和桂枝;在心系4种病症多配伍细辛、制附子、桂枝、炙甘草和生黄芪;在经络类4种病症多配伍细辛、制附子和桂枝;在皮外科5种病症多配伍生甘草。麻黄炮制品主要为生麻黄、炙麻黄两种,在统计的2489则医案中,生麻黄使用频次更高,占79.07%。在所有科别中,皮外科使用生麻黄频率最高,儿科使用生麻黄频率最低。内科病症中,脾胃、肾和经络类病症生麻黄使用频率较高,肺系病症中生麻黄使用频率最低。在具体病症中,腹泻、癃闭与面瘫生麻黄使用频率最高,内科的哮喘与肺胀以及儿科的哮喘与咳嗽生麻黄使用频率较低。麻黄的总使用平均剂量为8.56g,在各科病症中,儿科使用麻黄平均剂量最低,为6.15g,内科使用麻黄平均剂量最高,为9.52g;寒证的平均使用剂量高于热证,实证的平均使用剂量高于虚证;生麻黄用量主要集中在6-10g,其次为3-5g,再次为11-15g,剂量范围为0.5-50g。炙麻黄用量主要集中在6-10g,其次为3-5g,剂量范围为1.5-40g。结论:麻黄“轻可去实”用以治疗肺系病症,“通阳散郁”用以治疗胸痹、心悸与皮肤病,“兴阳升阳”用以治疗小儿遗尿、眩晕、嗜睡与泄泻,“提壶揭盖”用以治疗水肿、癃闭、悬饮、便秘与黄疸,“通九窍”用以治疗鼻鼽、暗哑与耳聋,“散寒通络”用以治疗经络病,“散表邪、逐里邪”通治表、里证,“透邪发郁”通治寒、热证,麻黄“兴阳助阳”用于虚证,麻黄对气机的主要作用为“解气郁、兴阳气”,对水液代谢的主要影响为“发汗、利水、化气”。麻黄的主要配伍分别为①配伍茯苓治疗各型水肿,麻黄配伍茯苓可通过利小便与发汗的作用给积聚的水液以出路;②配伍石菖蒲用于各型小儿遗尿,一主攻兴阳化气,一主攻醒神开窍,共奏兴阳化气开窍之功;石菖蒲根部入药,主要入里,麻黄茎部入药,主要走表,二者相配,互引药效至己所不达之处;③寒证多配伍桂枝,其中桂枝既可相须助麻黄解表发汗,又可佐制麻黄过汗,又可凭自身入心经,善走四肢的特性引麻黄达其药力不至之处;④配伍甘草既可调和麻黄峻烈之药性又可辛甘化阳,助其阳性;⑤寒证热证皆可配伍杏仁,杏仁既可平衡麻黄宣发之肺气,调和肺气的宣降,又可凭其润肠通便的特性给邪气以出路,尤善助麻黄除湿热邪气;⑥表里同治配伍附子、细辛,既可作用于肺,又可作用于阳,还可通彻表里,作用于经络。麻黄的炮制、应用剂量与煎煮方法皆取决于临床使用的目的,相同剂量下,生麻黄发汗解表、升阳通阳功效更强,炙麻黄平喘功效更强;使用剂量与煎煮方法则要根据患者的体重、年龄、身体强度、病情严重程度等因素综合进行判断。一般情况下,寒证的使用剂量大于热证,实证的使用剂量大于虚证。减轻麻黄毒副作用的5个途径,分别为:①麻黄配伍酸味、甘味药如五味子、白芍、甘草,寒凉药如生石膏,补气药如人参、熟地黄等药皆可减轻麻黄的峻烈之性,从而达到减轻其毒副作用的效果;②在炮制上,炙麻黄与麻黄绒的发汗作用皆较生麻黄有所减轻,可酌情使用;③在剂量上,可根据患者病情与体质临证取决,没有把握时不轻易使用大剂量;④在煎煮方法上可临证选取去节、先煎去沫的煎煮方法;⑤在服药方法上,可少量多次服药,得汗即止,不汗再服,防止出汗过多而有亡阳之忧。
魏蒙蒙[3]（2020）在《复杂生物样品中多物质一同检测及技术应用》文中研究指明对乙酰氨基酚体内代谢网络分析及其在999感冒灵颗粒剂相关药代研究中的应用对乙酰氨基酚（APAP）是临床上最为常用的解热镇痛药,主要用于治疗感冒等疾病引起的发热及疼痛。虽然治疗剂量下的对乙酰氨基酚被认为是安全的,但是过量服用该药可产生具有生命危险的肝中心小叶坏死。对乙酰氨基酚的肝脏毒性与其在肝脏中的代谢密切相关,在细胞色素P450酶介导下对乙酰氨基酚氧化产生超活跃代谢物中间体N-acetyl-p-benzoquinone imine（NAPQI）,随后NAPQI与细胞中蛋白上的半胱氨酸基团共价结合形成对乙酰氨基酚-蛋白结合物,这是对乙酰氨基酚产生毒性的重要环节。在治疗剂量下对乙酰氨基酚的用药安全依赖其体内多种代谢途径的协调配合,这些代谢途径围绕对乙酰氨基酚和NAPQI所形成的网络包括:保护性代谢（限制NAPQI的生成）和解毒性代谢（淬灭生成的NAPQI）两个部分。保护性代谢主要包括对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸结合反应、硫酸酯结合反应、羟基化反应及其后续代谢反应;解毒性代谢主要是NAPQI与谷胱甘肽的结合反应及其后续代谢反应。对乙酰氨基酚肝毒性的产生与上述代谢网络的失调和破坏密切相关,造成NAPQI的产生过多（因过量用药和/或因保护性代谢缺陷）和对其解毒不足（因谷胱甘肽耗尽）。深入研究对乙酰氨基酚肝毒性对于拓展人们研究药源性肝脏毒性的思路和手段具有积极的意义,全面分析对乙酰氨基酚体内代谢网络是开展该研究的一项关键技术,为此我们建立了全面分析对乙酰氨基酚体内代谢网络的方法,并确定了最佳的样品选择。首先,通过文献查阅确定了 10种对乙酰氨基酚体内代谢物（六种保护性代谢物和四种借毒性代谢物）作为分析方法的被测化合物,其中六种保护性代谢物为:对乙酰氨基酚-4-O-硫酸酯结合物（M1）、对乙酰氨基酚-4-O-葡萄醛酸结合物（M2）、3-羟基对乙酰氨基酚（M3）及M3的后续代谢物3-羟基对乙酰氨基酚硫酸酯结合物（M3-1）、3-羟基对乙酰氨基酚葡萄醛酸结合物（M3-2）和甲基化3-羟基对乙酰氨基酚（M3-3）;四种解毒性代谢物为:对乙酰氨基-3-谷胱甘肽结合物（M4）及其后续代谢物对乙酰氨基-3-半胱氨酸结合物（M4-1）、硫甲基3-嗪-对乙酰氨基酚（M4-2）和3-N-乙酰-半胱氨硫酰-对乙酰氨基酚（M4-3）。利用液质联用技术建立了一同检测对乙酰氨基酚（原形化合物）及这10种代谢物的生物样品分析方法,该方法灵敏可靠。通过大鼠实验获取给药后不同时间点的血浆、尿和胆汁样品,大鼠通过灌胃给药对乙酰氨基酚和999感冒灵颗粒剂（一种含对乙酰氨基酚的中药化药复方制剂）。通过分析给药后的上述大鼠样品,比较对乙酰氨基酚及其两部分代谢的各种代谢物在血浆、尿和胆汁三种样品中的出现情况,以确定能够全面反映对乙酰氨基酚代谢网络的生物样品,进而比较999感冒灵颗粒剂给药与对乙酰氨基酚单体给药后对乙酰氨基酚代谢的异同。在本项研究中,我们建立一种能够一同检测对乙酰氨基酚及其10种代谢的分析方法,该分析方法可用于分析上述三种大鼠样品。研究结果表明,对乙酰氨基酚给药后大鼠血浆中主要检测出对乙酰氨基酚原形化合物和5种保护性代谢物（其中主要代谢物为:M1和M2）,但解毒性代谢物浓度很低;胆汁样品能全面反映对乙酰氨基酚原形化合物及其两部分代谢物（共9种,其中主要代谢物是:M1、M2、M4及其后续代谢物M4-1）;尿样品中检测出的物质有:对乙酰氨基酚原形化合物和5保护性代谢物（其中主要代谢物是:M1和M2）,解毒性代谢物的浓度虽低于保护性代谢物的浓度,但前者也易于在尿中检测（其主要代谢物有:M4-2和M4-3,均为M4的后续代谢物）。上述结果提示:大鼠血样不是能够全面反映对乙酰氨基酚代谢网络的理想样品,大鼠胆汁虽能全面反映对乙酰氨基酚代谢网络,但这种样品难以在临床试验中从人体受试者上获取是其欠缺,大鼠尿样也能和胆汁样品一样全面反映对乙酰氨基酚代谢网络,考虑到从人体受试者上的可获取性,尿样可能是未来开展对乙酰氨基酚人体实验的理想样品。另外,研究结果还表明:给药999感冒灵颗粒剂后,对乙酰氨基酚的大鼠药代动力学特征及其体内代谢与给药对乙酰氨基酚单体相似,提示999感冒灵颗粒剂中的中药成分对复方中的对乙酰氨基酚的体内代谢可能影响有限（即:药代性质的中药-对乙酰氨基酚相互作用有限）,该结果还需通过进一步开展人体药物相互作用研究及999感冒灵颗粒剂中的多成分药代动力学研究来确认。如果999感冒灵颗粒剂中不存在这种药代性质的药物相互作用,那么999感冒灵颗粒剂不会因为含有复杂的中药成分而需对其所含的对乙酰氨基酚的用药方案做出调整（即:可参考对乙酰氨基酚单体的用药方案来安全用药）。血浆中十种香豆素和黄酮类化合物一同检测方法及其在补骨脂提取物药代研究中的应用香豆素黄酮类成分是中药补骨脂中的与其药效相关的活性成分,为了开展补骨脂的多成分药代动力学研究和安全性研究,我们应用液相色谱-质谱联用技术,建立了一种能够灵敏、快速一同检测给药后比格犬血浆样品中补骨脂十种化合物（补骨脂素、异补骨脂素、5,7,4’-三羟基黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、补骨脂宁、新补骨脂异黄酮、补骨脂甲素、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂苷、异补骨脂苷）的定量分析方法,并围绕专属性、准确性、精密度、定量线性范围、样品前处理回收率、基质效应和样品中化合物稳定性等对新建分析方法进行了可靠性考察。利用该方法分析了灌胃给药补骨脂水提物（2 g/kg）后比格犬血浆样品中的上述十种化合物浓度、计算相关药代参数,以验证方法的适用性。在建好的分析方法中,血浆样品用乙腈沉淀除去蛋白,色谱分离在Waters HSS-T3色谱柱上利用一个8.5 min的梯度洗脱方法实现,并利用串联质谱检测化合物;该分析方法的各项性能符合要求。上述十种化合物在补骨脂提取物中的含量分别为:391、288、36.8、3.66、2.27、23.2、8.36、5.09、22800 及 12000 ng/mg。研究表明,灌胃给药补骨脂提取物后,上述十种化合物在血浆样品中均被检测到,补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂苷和异补骨脂苷的系统暴露较其他化合物显着,其给药后达峰时间（Tmax）为 1.9～5.7 h、达峰浓度（Cmax）为 383～3613 ng/mL、半衰期（t1/2）为2.5～4.8 h。其余六个暴露较弱的化合物的Tmax为1.9～5.0 h、Cmax为1～20 ng/mL、t1/2 为 3.0～7.3 h。
李丽[4]（2020）在《芥子和莱菔子炮制前后镇咳、祛痰药效学筛选及炒莱菔子PK-PD相关性分析》文中研究指明1研究目的芥子和莱菔子是十字花科植物中含硫代葡萄糖苷类成分的代表性中药,生炒饮片药效活性各有侧重,临床上多用炒制品且炒后都具有相似的药效变化,均长于止咳化痰,但其炒后药效物质发挥药效的作用途径以及体内代谢规律尚不明确。本研究在前期生炒饮片化学成分变化研究的基础上,进行芥子及莱菔子炮制前后等6种饮片镇咳、祛痰生物活性比较,筛选出药效最佳的饮片;并从药动学角度,采用UPLC-MS/MS法探讨正常大鼠单次口服给药后不同时间点血药浓度的变化情况;进一步在哮喘病理状态下,观察不同时间点同步取样血药浓度与药理效应的相互关联;旨在通过体内的经时代谢变化规律研究,结合前期体外药效物质基础分析结果,与体内药效学研究结果关联,揭示芥子和莱菔子炮制前后体外化学成分-体内代谢变化规律-药效之间的相互关系,寻找其镇咳、祛痰、平喘的药效物质基础,为临床合理用药提供科学依据。2研究内容2.1芥子和莱菔子生炒饮片镇咳、祛痰药效学比较研究2.1.1芥子和莱菔子生炒饮片对小鼠氨水引咳模型的作用筛选方法:首先预筛出2 min内咳嗽潜伏期少于90 s且咳嗽次数超过5次的敏感小鼠112只,按体重将敏感小鼠随机分为对照组;吐温组;生白芥子高、低剂量组;炒白芥子高、低剂量组;生黄芥子高、低剂量组;炒黄芥子高、低剂量组;生莱菔子高、低剂量组;炒莱菔子高、低剂量组等14组,每组8只,连续口服给药5天,末次给药后30 min,进行氨水雾化刺激20 s,记录各组小鼠2 min内咳嗽次数和咳嗽潜伏期。结果:与对照组比较,6种饮片中炒莱菔子和炒黄芥子高、低剂量组均能延长小鼠咳嗽潜伏期和减少咳嗽次数（P<0.05,P<0.01）;且炒莱菔子与生品比较,差异具有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。2.1.2芥子和莱菔子生炒饮片对小鼠酚红排泌模型的作用筛选方法:按体重随机将小鼠分为对照组;吐温组;生白芥子高、低剂量组;炒白芥子高、低剂量组;生黄芥子高、低剂量组;炒黄芥子高、低剂量组;生莱菔子高、低剂量组;炒莱菔子高、低剂量组等14组,每组8只,连续口服给药5天,末次给药30min,各组小鼠腹腔注射0.5%酚红溶液0.5 mL,30 min后处死测定气管内酚红排泌量。结果:与对照组比较,6种饮片中炒莱菔子高剂量组、生白芥子高、低剂量组、炒黄芥子低剂量组均能显着增加小鼠气管酚红排泄量（P<0.05,P<0.01）;且炒莱菔子高剂量组与生品比较,差异具有显着性（P<0.05）。综上,炒莱菔子镇咳和祛痰药效活性优于芥子生炒饮片等5种,作为下一步药代实验的试药。2.2炒莱菔子在正常大鼠体内单次给药的药代动力学研究2.2.1UPLC-MS/MS同时测定大鼠血浆中芥子酸和芥子苷成分分析方法的建立方法:采用HSS T3色谱柱（2.1 mm×100 mm,1.8 μm）,0.1%甲酸水溶液-乙腈为流动相梯度洗脱,流速0.3 mL·min-1,进样量5μL进行色谱分离,采用电喷雾离子源,负离子检测模式,离子对选择芥子酸m/z 223.1～164.1,芥子苷m/z 358.0～97.0,尼泊金丁酯m/z 193.0～121.0,多反应监测方式进行质谱扫描,对准确度、精密度、回收率等进行方法学考察。结果:芥子酸和芥子苷成分的线性关系均良好（r>0.999）,日内及日间精密度RSD均小于4.1%,回收率RSD处于0.8%～3.1%,待测成分及内标无明显基质效应,稳定性良好。该法简单、灵敏度高,符合生物样品的分析要求。2.2.2不同剂量炒莱菔子在正常大鼠体内单次给药的药代动力学研究方法:根据临床给药剂量设计低、中、高3个剂量组（4.5、9、18 g·kg-1）,以正常大鼠为实验对象,建立药物吸收动力学模型,测定各组大鼠给药前0时和口服炒莱菔子醇溶液后 0.083,0.167,0.333,0.5,1,1.5,2,2.5,3,6,9 h后血浆中芥子酸和芥子苷的浓度,应用DAS3.2.8软件非房室模型计算相关药动学参数。结果:正常大鼠口服给予4.5、9、18 g·kg-1炒莱菔子醇提物后,血浆中芥子酸药峰浓度（Cmax）分别为（29.35± 10.32）,（62.70±27.47）,（137.33±40.95）μg-L/1;药时曲线下面积（AUC0-t）分别为（92.83±27.16）,（240.74±75.09）,（633.95±195.88）μg·L-1·h;达峰时间（Tmax）分别为（2.58±0.80）,（3.00±0）,（5.50±1.23）h;与炒莱菔子醇提物低剂量组比,炒莱菔子醇提物中、高剂量组的AUC0-t,平均滞留时间（MRT0-t）均显着增加（P<0.05,P<0.01）;芥子酸体内AUC0-t在4.5～18 g·kg-1线性依赖性良好,本次未检测出芥子苷成分。2.3炒莱菔子在哮喘大鼠体内药代动力学-药效动力学（PK-PD）相关性研究2.3.1大鼠哮喘模型建立及评价方法:采用第1,8天腹腔注射卵清白蛋白（OVA）佐以Al（OH）3致敏,1%OVA生理盐水溶液雾化2周建立过敏性哮喘大鼠模型,采用行为学观察、白细胞计数和分类以及酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清炎症因子含量进行模型评价。结果:与对照组比较,模型组大鼠出现抓鼻,打喷嚏,咳嗽,毛发光泽暗淡等现象,且全血中嗜酸性粒细胞,中性粒细胞以及白细胞总数均明显增加（P<0.05,P<0.01）,此外,血清中白细胞介素-5（IL-5）,总免疫球蛋白E（IgE）,肿瘤坏死因α（TNF-α）含量显着增加（P<0.05,P<0.01）,提示造模成功。2.3.2炒莱菔子在哮喘大鼠体内药代动力学-药效动力学（PK-PD）研究方法:从雾化之日起,雾化前0.5 h开始给药,连续3周,UPLC-MS/MS法测定最后一次给药后血浆中 0.083,0.167,0.5,1,1.5,3,4.5,6,7.5,9h 芥子酸和芥子苷浓度。同时ELISA法测定相应时间点血清中IL-5、IgE、TNF-α含量,获得评价过敏性哮喘的药效学指标,采用DAS3.2.8软件拟合PK-PD模型。结果:哮喘大鼠分别灌胃4.5、9 g·kg-1炒莱菔子醇提物后0.083,0.167 h,与模型组比较,血清中IL-5,IgE,TNF-α含量均有不同程度的降低（P<0.05,P<0.01）;血浆中芥子酸 Cmax分别为（58.43±27.94）,（61.16±18.79）μg·L-1;AUC0-t 分别为（188.75±37.07）,（247.90±36.89）μg·L-1·h;AUC0-t,表观分布容积（Vz/F）和清除率（CLz/F）均随剂量增加而增加;血浆中芥子苷Cnax分别为（6.38±2.94）,（7.03±3.83）μg·L-1;AUC0-t分别为（23.28±11.60）,（22.24±10.83）μg·L-1·h;Vz/F和CLz/F均随剂量增加而增加。经DAS3.2.8软件数据分析,结果提示芥子酸和芥子苷最佳药动学模型分别拟合为血管外给药的一房室模型和三房室模型,并建立了以效应室连接的Emax模型,PK-PD模型可能适用于间接连接模型。3结论莱菔子经炒制后,镇咳、祛痰、平喘作用优于芥子等5种生炒饮片,炒莱菔子在哮喘大鼠体内芥子酸和芥子苷血药浓度与血清中IL-5,IgE,TNF-α含量存在一定的相关性,且给药剂量和动物的机能状态（病理或生理状态）均会影响炒莱菔子中芥子酸和芥子苷在大鼠体内的药代动力学行为,并与其平喘药效有一定的关联性。
魏飞亭[5]（2020）在《枳壳的成分分析与多组分药动学研究》文中提出[目的]快速鉴定枳壳醇提物、水提物和挥发油中的主要化学成分;进行血清药物化学研究,确定枳壳入血成分;比较不同入药形式下枳壳主要活性成分的药代动力学参数;为枳壳的药效物质基础和质量控制提供分析依据。[方法]1.采用UPLC-Q-TOF/MS和GC-MS技术对枳壳甲醇提取物、水提取、挥发油进行全成分分析,并对其中的特征成分进行质谱解析。2.在血清药物化学理论指导下,采用UPLC-Q-TOF/MS技术,比较枳壳提取物、空白血浆、含药血浆图谱的差异,并利用Peakview和Metabolite Pilot数据处理软件,根据质谱所提供的保留时间、精确相对分子质量及二级质谱裂解碎片,结合前期研究结果鉴定枳壳口服给药后大鼠血浆中移行成分。3.建立一种快速高效的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）分析方法,以槲皮素为内标,采用电喷雾电离正负离子（ESI+/ESI-）切换,多重反应监测模式（MRM）进行检测,同时定量大鼠血浆中的5个活性成分（水合橙皮内酯、柚皮苷、新橙皮苷、橙皮内酯和川陈皮素）,并将其应用于枳壳的多组分药动学研究。SD大鼠口服单体（柚皮苷、新橙皮苷）、配伍、枳壳提取物后,利用β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶对血样进行预处理。采用DAS 3.1软件求算各化合物的药代动力学参数。[结果]1.本文从枳壳提取物中鉴定并推测了 133个化学成分,主要包括7类化合物,分别为二氢黄酮类、黄酮类、多甲氧基黄酮类、生物碱类、氨基酸（多肽）类、柠檬苦素类、香豆素类。从枳壳挥发油中鉴定了 94个挥发性成分。2.枳壳提取液口服给药后,从血浆中共检测到74个入血成分,其中49个原型成分,25个代谢产物,结合现有文献报道,可推测鉴别主要为黄酮类成分、多甲氧基黄酮类、以及少量的生物碱类成分的原型及代谢产物。3.UPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中水合橙皮内酯、柚皮苷、新橙皮苷、橙皮内酯和川陈皮素,5个化合物分离良好,响应高,在0.2112～3880 ng/mL范围内线性关系良好,日内精确度介于-8.66%至9.68%之间,日间精度在-9.34%～9.94%范围内,回收率在80%以上,无明显的基质效应,稳定性RSD值均在-13.50%至14.81%范围内。药代动力学结果显示,柚皮苷和新橙皮苷的平均血浆浓度-时间曲线出现双峰,且在给药后5分钟内在大鼠血浆中检测到,Tmax少于1h。水合橙皮内酯和橙皮内酯被迅速吸收（Tmax,约1h）,但消除缓慢（t1/2z超过6.5 h）。根据Tmax和AUC（0-t）,川陈皮素也被迅速吸收,Tmax值为 1.17±0.26h,AUC（0-t）值为 472.64±118.70 μg/L*h。5 个化合物的药动学过程均符合二室药代动力学模型。与单体组相比,配伍组（柚皮苷-新橙皮苷）与提取物组中柚皮苷和新橙皮苷的药代动力学参数存在显着差异:①AUC（0-∞）,AUC（0-t）和Cmax值显着增加;②CLZ/F明显降低;③Tmax和t1/2z时间更长。[结论]枳壳所含有的化学成分较多,其主要的活性成分包括黄酮类化合物、生物碱类化合物和香豆素类化合物等。其中,生物碱、多甲氧基黄酮和香豆素类化合物主要以原型入血并发挥作用,而指标成分柚皮苷和新橙皮苷等主要通过水解成苷元而发挥功效。柚皮苷和新橙皮苷可以促进相互吸收并影响代谢行为,枳壳提取物中其他成分同时促进两者的吸收。进一步剖析枳壳的药效物质基础,需要整合多学科方法与技术,扩大枳壳有效成分的活性研究范围,并系统研究其体内作用过程。
孙悦[6]（2020）在《养正消积胶囊的化学成分及药代动力学研究》文中提出养正消积胶囊是由16味中药组成的复方制剂,临床上主要用于不宜手术的脾肾两虚、瘀毒内阻型原发性肝癌的辅助治疗,与肝动脉介入灌注加栓塞化疗合用,可提高化疗的疗效,减轻不良反应。临床研究证实,养正消积胶囊还可用于肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他恶性实体肿瘤的辅助治疗。目前,养正消积胶囊的药理作用机制表明该药可通过作用于PI3K/Akt、FAK、HSP27、HGF及其受体c MET等,抑制肿瘤细胞的黏附、迁移、侵袭;通过调节肿瘤相关因子和免疫细胞数量,发挥抗肿瘤作用。迄今,养正消积胶囊的药效物质以及药动学特点尚不明确。本实验拟采用现代化分析技术,检测养正消积胶囊的化学成分组成,寻找其活性成分。通过对后者含量的测定,为养正消积胶囊的质量控制提供实验依据;通过分析活性成分的体内药代动力学特点,为选择适宜的活性成分作为药代动力学标志物以表征药物在体内的变化规律提供参考。目的:建立一套实验方法对养正消积胶囊的化学成分、部分活性成分的含量以及小鼠体内药代动力学特点进行初步探索,为药物质量控制的建立以及药代动力学标志物的选择提供参考。方法:1.GC-MS法分析养正消积胶囊的脂溶性成分取养正消积胶囊粉末加约70oC石油醚,经回流提取、蒸发浓缩后,离心,经聚丙烯滤膜滤过后,取续滤液1μL进样分析。采用GC-MS分析法,以高纯氮气作为载气,程序升温;质谱,EI离子源,全盘扫描方式,扫描范围:m/z 40-650。2.UPLC-Q-TOF-MS法分析养正消积胶囊的水溶性成分取养正消积胶囊粉末加70%甲醇,经回流提取、蒸发浓缩后,离心,经聚丙烯滤膜滤过后,取续滤液10μL进样分析。采用UPLC-Q-TOF-MS法,以15mmol/L甲酸铵水-乙腈为流动相,梯度洗脱方式;质谱,ESI源,采用正、负离子模式,扫描范围:m/z 50-1500。3.HPLC法对养正消积胶囊中部分活性成分含量的测定采用HPLC法对野黄芩苷、黄芩素、白术内酯Ⅱ进行含量测定。分别制备养正消积胶囊溶液和系列混合标准品溶液,经聚丙烯滤膜滤过后,取续滤液20μL进样测定。采用HPLC法,以乙腈-1%醋酸水为流动相,梯度洗脱,设定检测波长为275 nm。在上述实验条件下首先对方法学进行验证,包括专属性、线性、精密度、重复性、24小时稳定性和加样回收率,再对6批样品进行含量测定。4.UHPLC-MS法对养正消积胶囊中部分活性成分的药代动力学研究采用UHPLC-MS法对野黄芩苷、齐墩果酸的小鼠体内药动学进行研究。建立小鼠体内实验模型,采用每只小鼠灌胃给予养正消积胶囊溶液3.90 g/kg,分别于不同时间点摘取眼球采血测定,绘制药-时曲线。应用Win Nonlin6.4软件,采用非房室模型统计距分析法,初步获得药动学信息。结果:1.养正消积胶囊的脂溶性成分的分析结果采用GC-MS分析方法,共鉴定出42种脂溶性成分,主要为挥发油、倍半萜类、酚类和甾醇类等。其中有17种成分找到归属,主要归属于莪术、白术、茯苓、徐长卿。鉴定出的化学成分中含量最多的为丹皮酚,归属于徐长卿,占11.49%;其次为羽扇豆醇,存在于莪术、女贞子等多种中药成分中,总计占3.71%;新莪术二酮,归属于莪术,占1.2%。2.养正消积胶囊的水溶性成分的分析结果采用UPLC-Q-TOF-MS分析方法,共鉴定出38种水溶性成分,主要归属于黄芪、女贞子、人参、灵芝、白术、半枝莲、茵陈。按成分归属,鉴定出灵芝9种成分,黄芪、人参、女贞子各6种成分,半枝莲、茵陈各2种成分,白术1种成分。按化学结构分类,鉴定出三萜类化合物21种、黄酮类11种、环烯醚萜类、内酯类、苯乙醇苷类、有机酚酸类、生物碱类、维生素类各1种。3.半枝莲和白术部分活性成分的含量测定结果采用HPLC分析方法同时测定野黄芩苷、黄芩素、白术内酯Ⅱ的含量。结果表明,6批养正消积胶囊样品中平均含野黄芩苷、黄芩素、白术内酯Ⅱ分别为80.89、2.713、3.708μg/g。4.野黄芩苷和齐墩果酸的小鼠体内药动学研究结果采用UHPLC-MS分析方法初步探索了养正消积胶囊中野黄芩苷和齐墩果酸在小鼠体内的药动学特点。结果如下:野黄芩苷和齐墩果酸进入小鼠体内后被迅速吸收,血药浓度最高值均出现在约10 min。在给药后8 h左右,两种药物存在二次吸收,药-时曲线呈现双峰现象;野黄芩苷和齐墩果酸的半衰期分别约为5.69 h和3.08 h;齐墩果酸被吸收入血的药量和血药浓度低于野黄芩苷,齐墩果酸在体内广泛分布,清除速率较快。结论:1.建立GC-MS法和UPLC-Q-TOF-MS法,分别鉴定出养正消积胶囊的脂溶性成分42种和水溶性成分38种,鉴定出的部分成分具有不同程度的抗肿瘤活性。2.建立HPLC法测定养正消积胶囊中半枝莲和白术部分活性成分的含量。测得养正消积胶囊样品中平均含野黄芩苷80.89μg/g、黄芩素2.713μg/g、白术内酯Ⅱ3.708μg/g。3.建立UHPLC-MS法初步探索了养正消积胶囊中野黄芩苷和齐墩果酸在小鼠体内的药动学特点。
周文莉[7]（2020）在《“Cocktail”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内外代谢活性的影响》文中认为目的:人工牛黄作为牛黄（Bovis Calculus）的代用品,具有化痰定惊和清热解毒的效果,在临床上广泛用于治疗心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统疾病,目前已和很多药物组成了中成药制剂。在人工牛黄被广泛使用的同时,由于中西药配伍使用所引发的严重不良反应逐渐受到重视,其中尤以中西药复方制剂感冒通（人工牛黄、双氯芬酸钠和扑尔敏组成的中西药复方制剂）引发血尿的症状最为突出,患者在使用该药一段时间后出现以血尿为主的近千例不良反应的报道。通过进一步的研究发现,发生相互作用的机制主要是由细胞色素P450酶介导的代谢性相互作用。本课题采用LC-MS/MS测定方法和探针药物法,研究人工牛黄对CYP450酶（Cyp2e1、Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2）体内外代谢活性的影响,以期为人工牛黄与其他西药或中药联合应用提供参考。方法:体外试验:采用大鼠肝微粒体外孵育法建立测定CYP450酶特异性底物对应的代谢产物N-去乙基阿莫地喹（Cyp2c7）、对乙酰氨基酚（Cyp1a2）、右啡烷（Cyp2d1）、1-羟基咪达唑仑（Cyp3a1）、羟化安非他酮（Cyp2b1）、4-羟基美芬妥英（Cyp2c11）、6-羟基氯唑沙宗（Cyp2e1）和4-羟基甲苯磺丁脲（Cyp2c6）的LC-MS/MS定量分析方法,并对该法进行方法学验证。建立以非那西丁/安非他酮/阿莫地喹/氯唑沙宗/甲苯磺丁脲/美芬妥英/右美沙芬/咪达唑仑作为CYP450酶（Cyp1a2/Cyp2b1/Cyp2c7/Cyp2e1/Cyp2c6/Cyp2c11/Cyp2d1/Cyp3a1）特异性底物的体外评价体系用于研究对大鼠肝微粒体CYP450酶抑制作用,CYP450酶的活性用对应的代谢产物的浓度来表征,并通过对八个阳性抑制剂（α-萘黄酮/噻替哌/槲皮素/奎尼丁/磺胺苯吡唑/噻氯匹定/酮康唑/4-甲基吡唑）的CYP450酶抑制潜能的考察,验证该体系的可靠性。考察人工牛黄提取液对CYP450酶亚型的影响,以孵育体系中加入人工牛黄与未加人工牛黄的对照组进行比较,测定代谢产物,分析人工牛黄对酶亚型的影响。体内试验:建立同时测定大鼠体内CYP450酶特异性底物对应的代谢产物的LC-MS/MS分析方法,并对该法进行方法学验证。将12只SD雄性大鼠随机平均分为2组:人工牛黄组（10mg/kg）和对照组,连续灌胃14天,第15天各组大鼠分别尾静脉注射探针药物,于预设时间点眼眦取血,用建立的分析方法测定大鼠血浆中八种代谢产物的血药浓度,用DAS2.0软件计算代谢产物的主要药代动力学参数,通过对比人工牛黄组和空白组的主要药动学参数,评价人工牛黄在大鼠体内对细胞色素P450不同亚型酶Cyp2e1、Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2酶代谢活性的影响。结果:体外试验:建立了检测周期短,灵敏度高,操作简便的可以同时测定体外肝微粒体中八种探针底物代谢产物的LC-MS/MS方法。测得IC50和FDA参考值相近,表明体外孵育的评价体系中八种阳性抑制剂对各自的CYP450酶均有显着抑制作用。结果显示,人工牛黄对Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6四种酶亚型均有不同程度的抑制作用,对Cyp2e1、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2酶活性无明显影响。体内试验:建立了一种LC-MS/MS分析方法,可以同时测定八种探针药物代谢产物对乙酰氨基酚、N-去乙基阿莫地喹、右啡烷、1-羟基咪达唑仑、羟化安非他酮、4-羟基美芬妥英、4-羟基甲苯磺丁脲和6-羟基氯唑沙宗在大鼠体内的血药浓度。专属性、线性关系良好,准确度、精密度高,稳定性及基质效应均符合生物样本检测要求。与对照组相比,实验组对乙酰氨基酚、N-去乙基阿莫地喹、右啡烷、1-羟基咪达唑仑、羟化安非他酮、4-羟基甲苯磺丁脲和6-羟基氯唑沙宗的主要药动学参数AUC（0t）、AUC（0∞）、MRT（0-t）、MRT（0∞）、Vd、CL和t1/2都没有无显着性差异。人工牛黄提取物对4-羟基美芬妥英的药动学参数产生了明显的影响,AUC（0～t）明显的增加,Vd明显降低。结论:人工牛黄体外对Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c11、Cyp2c6四种酶亚型均有不同程度的抑制作用,对Cyp2e1、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2活性无明显影响。人工牛黄在体内对Cyp2c11有诱导作用,对Cyp2e1、Cyp3a1、Cyp2d1、Cyp2c6、Cyp2c7、Cyp2b1和Cyp1a2酶活性无影响。
金维缘[8]（2020）在《HPLC-MS测定黄酮类成分分析方法的建立及其在雄黄—黄芩药动学研究中的应用》文中提出目的:雄黄是含砷中药,临床应用广泛。虽然雄黄口服利用度较低,但因未科学（长期、超量和不规范）合理使用单味雄黄或其复方制剂引起的药源性砷中毒事件时有报道。然而中药配伍解毒增效理论对有毒中药的合理应用具有重要的指导作用。文献报道,黄芩具有拮抗雄黄诱导的肝肾毒性的作用,但雄黄-黄芩配伍使用后的药动学研究却鲜有报道。基于此,本研究从以下几个方面来研究雄黄-黄芩配伍减毒增效机制:（1）建立原子荧光检测法（AFS）测定雄黄和黄芩不同配伍比例对雄黄可溶性砷含量的影响。（2）建立测定血中砷含量的AFS分析方法研究雄黄-黄芩配伍对雄黄中砷在体内过程的影响。（3）建立测定血浆中黄酮类成分的高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS）研究雄黄-黄芩配伍对黄芩中黄酮类成分体内过程的影响。为阐明黄芩-雄黄配伍的科学内涵提供实验依据,为含雄黄复方中药的合理、安全用药提供参考。研究方法:1.建立AFS分析方法对不同比例的雄黄-黄芩混合液组进行可溶性砷的测定,同时考察人工胃液体积,超声提取时间对雄黄可溶性砷溶出量的影响。2.建立AFS分析方法测定黄芩组和雄黄-黄芩组血中的砷浓度,绘制砷的血药浓度-时间曲线图,并比较药动学参数的差异。3.建立测定大鼠血浆中黄芩活性成分的高效液相色谱串联质谱方法（HPLC-MS）,测定黄芩组和雄黄-黄芩组血浆中的黄酮类成分,并绘制药时曲线图以及比较药动学参数的差异。实验数据以平均值±标准差表示（（?））,使用SPSS19.0统计学软件进行分析处理,采用独立样本t检验法（one-sample t-test）进行组间差异的显着性检验,以P＜0.05,为差异具有统计学意义。结果:1.在人工胃液体积8 mL,超声提取时间1.5 h条件下,单味雄黄可溶性砷溶出量最多,随着不同配伍比例雄黄-黄芩组中黄芩比例的增加可溶性砷含量逐渐减小,在雄黄:黄岑为1:4时,可溶性砷含量达到最低值。2.建立的AFS分析方法可用于药材及血液中的砷含量的测定,精密度、准确度、回收率良好,符合生物样品的分析要求。从雄黄及雄黄-黄芩混合液的血砷药时曲线和参数来看,雄黄组与雄黄-黄芩组在大鼠体内的血砷药时曲线都出现“双峰”,且第一吸收峰峰值高于第二峰峰值。与雄黄组相比,雄黄-黄芩组第二次达峰浓度增加（Cmax）（P<0.05）,第二次的达峰时间（Tmax）显着提前（P<0.05）,说明黄芩加快了砷在大鼠体内的吸收;雄黄-黄芩组中砷第二次的半衰期（T（1/2）2）相较于雄黄组显着减小（P<0.05）,清除率（CLz）明显增加（P<0.05）,说明黄芩加快了砷在体内的代谢速率。3.建立HPLC-MS分析方法检测黄芩中主要活性成分黄芩苷、黄芩素,方法学考察结果表明,黄芩苷、黄芩素在考察浓度范围内线性关系良好（R2>0.99）（黄芩苷浓度范围0.230-9.20 μg/mL,黄芩素浓度范围0.137-5.50 μg/mL）,专属性、精密度、准确度、提取回收率、基质效应和稳定性等均符合生物样品分析要求,可用于黄芩黄酮类成分在大鼠体内的药动学研究。从黄芩及雄黄-黄芩组的黄岑苷、黄芩素药时曲线和参数来看,黄芩苷、黄芩素的药时曲线都出现了“双峰”。与黄芩组相比,雄黄-黄芩组黄芩苷第一个峰达峰浓度Cmax降低,T（1/2）1提前,第二个峰的达峰时间延后,AUCo-t减少,CLZ降低。雄黄-黄芩组黄芩素第一个峰的达峰浓度降低,第二个峰的半衰期T（1/2）2延长,平均驻留时间（MRT）、表观分布容积（Vz）、清除率（CLz）等均有不同程度的增加,说明雄黄可使黄芩活性成分黄芩苷、黄芩素在体内吸收、分布、消除的时间变慢,延长其在体内的作用时间。结论:1.建立的AFS分析方法可用于药材和血液中砷含量的测定,方法具有灵敏度高,操作简便等优点。2.建立的HPLC-MS分析方法可用于血浆中黄酮类成分含量的测定,方法具有分离效果好,选择性好,灵敏度高,精确性高,重复性好等优点。3.黄芩对雄黄中可溶性砷的溶出具有显着性的抑制作用,可以加快雄黄中砷在大鼠体内的吸收和代谢。雄黄可使黄芩中的黄芩苷、黄芩素在大鼠体内的作用时间延长,代谢时间缓慢。
李雅珍[9]（2020）在《参麦注射液主要药效成分的体内过程研究》文中研究表明参麦注射液是由红参和麦冬两味药材组成的中药复方制剂,具有益气固脱、养阴生津、生脉的功效。在临床上用于治疗心血管疾病、休克、脑梗塞和肿瘤的辅助治疗,但是目前尚无对参麦注射液主要药效成分的体内过程进行系统研究的报道。本论文以参麦注射液为研究对象,建立了其中16种主要药效成分（6个原人参三醇型皂苷:三七皂苷R1、人参皂苷Re、Rg1、Rf、S-Rg2和R-Rg2;7个原人参二醇型皂苷:人参皂苷Rb1、Rc、Rb2、Rb3、Rd、S-Rg3和R-Rg3;1个齐墩果烷型皂苷:人参皂苷Ro;2个甾体皂苷:麦冬皂苷D和麦冬皂苷D’）体内分析的LC-MS/MS方法,并将该方法用于这些成分在大鼠体内的药动学、组织分布以及排泄研究,深入认识参麦注射液的体内过程,为其药效物质和作用机制研究及临床合理用药提供科学依据。本文的主要研究结果如下:1.各类型皂苷成分在体内表现出的消除特征有所不同,C-20位是否连糖基以及C-20的绝对构型影响人参皂苷的体内代谢行为。6个原人参三醇型皂苷、齐墩果烷型皂苷、甾体皂苷在大鼠血清中均属于快消除的消除特征。原人参二醇型皂苷的消除特征一般属于慢消除,但C-20未连糖基的S-Rg3和R-Rg3则属于快消除。2.组织分布研究发现三七皂苷R1、人参皂苷Re、Rg1、Rf、Ro、Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd在肾脏中的分布量最大;而人参皂苷S-Rg2、R-Rg2、S-Rg3、R-Rg3、麦冬皂苷D和麦冬皂苷D’在肝脏中的分布量最大。原人参二醇型皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd在某些组织器官中存在蓄积现象,其中Rd在肾脏中的蓄积最为明显。Re、Rg1、Rf、Rb1、Rc、Rb2、Rd、S-Rg3、R-Rg3和Ro这10种人参皂苷可以透过血脑屏障。各类型皂苷成分在组织中的消除特征与其在血清中基本一致,即原人参三醇型、齐墩果烷型皂苷和甾体皂苷都属于快消除,原人参二醇型皂苷属于慢消除。3.排泄研究发现在肝脏中分布量大的人参皂苷S-Rg2、R-Rg2、S-Rg3、R-Rg3、麦冬皂苷D和麦冬皂苷D’主要通过粪便排泄,其余10种皂苷成分主要通过尿液排泄。人参皂苷Rg1、S-Rg2和麦冬皂苷D原型的累计排泄率大于60%,说明它们主要以原型形式排泄,而其余13种皂苷则主要通过代谢物形式排泄。
梁立宇[10]（2019）在《基于药动学模型的儿科数据外推方法研究》文中认为背景与目的由于伦理的原因,儿童很难开展新药大样本临床试验。通过成人外推出儿科人群数据的方法,又称儿科外推（pediatric extrapolation）,可有效降低儿童临床试验的难度,提高试验成功率,从而帮助解决儿童无药可用、无药物说明书可依的问题。但该方法历史较短,目前仍处于探索阶段,相关文件与案例报道零碎,国内外研究尤其是国内研究较少。本文在系统整理已有的指南和研究基础上,对现有的成人数据外推儿童的方法进行综合评价,制定一套儿科数据外推的简化共性流程,并从药动学角度着手,对外推过程中会涉及的成人儿童桥接模式、数据分析方法、外推的评价、验证性临床试验的设计等进行研究,试图为儿科外推的中药研发策略提供有用的方法学参考。方法首先,对国内外已发表的成人外推儿童的指南文件进行检索,依次进行系统评价,对各文件的外推条件、外推决策方法等信息归纳总结,最终制定简洁的成人外推儿科人群的共性流程和研究框架。其次,根据以上建立的儿科外推流程框架,以阿奇霉素静滴制剂为研究工具药,作为完全外推的实例研究。考察年龄、体重、性别、种族等可能的成人外推儿童的桥接因子,最终建立其在广泛人群中的群体药动学模型。随后通过内部验证、外部验证等多种验证方法对模型的准确性和可靠性进行评估。最后通过临床试验模拟,获得阿奇霉素静滴制剂达成人治疗暴露量下所对应的儿童剂量,从而确定儿童给药方案。本部分涉及的成人外推儿童的数据分析、模型验证及用药模拟方法可为相应的外推研究提供技术参考。最后,本研究以“中药抗生素”穿心莲内酯为例,作为体现中药穿心莲药效的化学标志物（chemical marker）,进行中药儿童外推验证试验设计的方法学探索,评估不同采样点个数（2-4个）,不同的样本量（10-80例）下的药动学参数估算准确度,从而为中药领域成人外推儿童研究的药动学试验设计提供方法学依据。结果目前国内外基本达成的共识是,成人外推儿童可分为完全外推、部分外推和不能外推三种,判断是否能进行外推以及外推程度的三项假设分别为:成人与儿童间的疾病进程、治疗反应以及暴露-效应关系是否相似。阿奇霉素静滴制剂为工具药在成人与儿童中的三项假设基本相似,可作为完全外推的药物类型。成人药动学参数外推儿童时,使用异速缩放法进行桥接,使用指数模型,以体重观测值除以标准体重70 kg,清除率的指数固定为0.75,表观分布容积的指数固定为1。模拟显示,对于标准体重的2-11岁儿童,阿奇霉素10 mg/kg的剂量可确保AUC在成人目标暴露量的80%-125%范围内,而12-16岁儿童可考虑使用350 mg固定剂量,该剂量下儿童暴露量在目标范围内,60kg以上儿童可与成人使用相同剂量500 mg。以上研究给药方案可作为阿奇霉素治疗社区获得性肺炎儿童静脉给药的临床推荐剂量。中药穿心莲内酯片的药动学特征符合口服二室模型,具有吸收快,分布广但生物利用率较低的特点。模拟结果显示,稀疏采样条件下,使穿心莲内酯所有PK参数的估算准确度达到半数以上受试者误差控制在±40%范围内,则可以选择3个采样点80人样本量或4个采样点40人样本量;若限定PK参数估算值在原始值60%～140%范围内为估算成功,则需4个采样点60个样本量可实现所有PK参数把握度达到0.8;若要求AUC和Cmax等暴露水平参数估算准确则需要4个采样点40个样本量或3个采样点60个样本量。该研究结果为穿心莲内酯片的群体药动学试验设计提供了重要信息,亦从方法上为中药儿科外推后的验证性临床试验的群体药动学设计方案提供了有效参考。该方法可推广应用在多组分独立起效以及单一成分产生活性代谢产物的中药及中药组方中。结论成人与儿童间的疾病进程、治疗反应以及暴露-效应关系是否相似,是成人外推儿童的前提假设,异速缩放法是儿科外推时常用的药动学桥接方法。利用“化学标志物”思想建立的中药群体药动学模型是成人外推儿童的基础,外推后的儿童验证性试验中,其群体药动学参数的准确估算需要合理的稀疏采样设计,所需采样点和样本量需要事先估算。
二、中医临床“药动学”浅论（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、中医临床“药动学”浅论（论文提纲范文）
（1）双氢青蒿素大鼠药代动力学研究和补骨脂香豆素类成分血药浓度检测方法建立及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 第一节 双氢青蒿素药理及药代动力学研究进展 |
| 1 双氢青蒿素药理作用 |
| 1.1 抗疟作用 |
| 1.2 抗肿瘤 |
| 1.3 抗炎 |
| 1.4 抗寄生虫 |
| 1.5 抗菌 |
| 1.6 抗肺纤维化 |
| 1.7 抗红斑性狼疮 |
| 2 药代动力学特征 |
| 2.1 药代动力学 |
| 2.2 吸收 |
| 2.3 分布 |
| 2.4 代谢 |
| 2.5 排泄 |
| 3 药物-药物相互作用 |
| 第二节 补骨脂药代动力学特征研究进展 |
| 1 药代动力学特征 |
| 1.1 药代动力学 |
| 1.2 吸收 |
| 1.3 分布 |
| 1.4 代谢 |
| 1.5 排泄 |
| 2 药物-药物相互作用 |
| 第二章 双氢青蒿素大鼠药代动力学研究 |
| 第一节 生物样品中双氢青蒿素分析方法的建立及其方法学验证 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 样品前处理 |
| 1.5 方法学验证 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 大鼠血浆样品中双氢青蒿素浓度测定方法的可靠性考察 |
| 2.2 大鼠肝匀浆样品中双氢青蒿素浓度测定方法的可靠性考察 |
| 2.3 大鼠尿、粪、胆汁样品中双氢青蒿素浓度测定方法的可靠性考察 |
| 3 小结与讨论 |
| 第二节 双氢青蒿素大鼠血浆药动学研究 |
| 1 试验材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 血浆样品前处理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 大鼠药代动力学实验 |
| 2.2 数据处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 大鼠静注给药双氢青蒿素药动学实验结果 |
| 3.2 大鼠单次灌胃给药双氢青蒿素药动学实验结果 |
| 3.3 大鼠连续灌胃给药双氢青蒿素药动学实验结果 |
| 4 小结和讨论 |
| 第三节 双氢青蒿素大鼠组织分布研究 |
| 1 试验材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 样品前处理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 大鼠组织分布实验 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 大鼠组织分布实验结果 |
| 4 小结和讨论 |
| 第四节 双氢青蒿素大鼠排泄研究 |
| 1 试验材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 尿、粪和胆汁样品前处理 |
| 2 动物实验 |
| 2.1 大鼠尿粪排泄试验 |
| 2.2 大鼠胆汁排泄试验 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 双氢青蒿素从大鼠体内排泄的动态特征 |
| 4 小结与讨论 |
| 第三章 补骨脂香豆素类成分血药浓度检测方法建立及应用 |
| 第一节 大鼠血浆中补骨脂4个成分分析方法的建立及其方法学验证 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 补骨脂水提取物的制备 |
| 1.5 样品前处理 |
| 1.6 方法学验证 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 补骨脂提取液含量测定 |
| 2.2 方法学验证 |
| 3 小结与讨论 |
| 第二节 大鼠体内补骨脂药代动力学研究 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 给药溶液配制 |
| 1.5 样品前处理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物实验 |
| 2.2 数据处理 |
| 3 实验结果 |
| 4 小结与讨论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 简历 |
（2）基于文献的麻黄现代临床应用的回顾性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 麻黄的现代研究进展 |
| 1 化学成分 |
| 2 药理作用 |
| 3 毒副作用 |
| 4 配伍研究 |
| 5 炮制与煎煮方法研究 |
| 6 剂量研究 |
| 7 应用规律研究 |
| 8 医家经验研究 |
| 9 植物特性、质量评价与鉴别 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一章 资料与方法 |
| 第一节 资料来源与处理 |
| 1 资料来源 |
| 2 纳入标准 |
| 3 剔除标准 |
| 第二节 研究方法 |
| 1 数据收集与一般处理 |
| 2 中医传承辅助平台v2.5软件应用 |
| 第二章 麻黄现代临床应用的回顾性研究 |
| 第一节 所治病症统计 |
| 第二节 所治病(症)证统计 |
| 1 病症与证型统计 |
| 2 表里、寒热、虚实证统计 |
| 第三节 配伍药物统计 |
| 1 性味统计 |
| 2 在病症中的分布情况统计 |
| 3 病症下各证型分布统计 |
| 第四节 炮制品使用统计 |
| 第五节 应用剂量统计 |
| 第三章 总结与讨论 |
| 第一节 所治病(症)证 |
| 1 麻黄“轻可去实”治疗肺系病症 |
| 2 麻黄“通阳散郁”治疗胸痹、心悸与皮肤病 |
| 3 麻黄“兴阳升阳”治疗小儿遗尿、眩晕、嗜睡与泄泻 |
| 4 麻黄“提壶揭盖”治疗水肿、癃闭、悬饮、便秘与黄疸 |
| 5 麻黄“通九窍”治疗鼻鼽、喑哑、耳聋 |
| 6 麻黄“散寒通络”治疗经络病 |
| 7 麻黄“散表邪、逐里邪”通治表、里证 |
| 8 麻黄“透邪发郁”通治寒、热证 |
| 9 麻黄“兴阳助阳”用于虚证 |
| 第二节 药性与应用探讨 |
| 1 药性发微 |
| 2 药性的临床应用探讨 |
| 3 对麻黄特殊功效的理解与探讨 |
| 4 小结 |
| 第三节 核心配伍 |
| 1 配伍茯苓用于各型水肿——发汗、利小便 |
| 2 配伍石菖蒲用于各型小儿遗尿——兴阳开窍 |
| 3 配伍桂枝多应用于寒证——相须、佐制、引经 |
| 4 配伍甘草——调和、辛甘化阳 |
| 5 配伍杏仁——调节肺气宣降、通便泻热 |
| 6 配伍附子、细辛——表里同治、解表助阳散寒 |
| 第四节 炮制与煎煮方法 |
| 1 炮制 |
| 2 关于麻黄“去节、先煎去沫”的探讨 |
| 第五节 剂量与安全性 |
| 1 剂量 |
| 2 关于安全使用麻黄的探讨 |
| 结语 |
| 1 成果 |
| 2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（3）复杂生物样品中多物质一同检测及技术应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 第一节 对乙酰氨基酚肝毒性、代谢研究进展及999感冒灵颗粒药效、中西药配伍研究进展 |
| 1 对乙酰氨基酚肝毒性及代谢研究进展 |
| 1.1 对乙酰氨基酚临床应用广泛 |
| 1.2 对乙酰氨基酚的肝毒性 |
| 1.3 对乙酰氨基酚的代谢 |
| 1.4 代谢与对乙酰氨基酚肝毒性的关系 |
| 1.5 对乙酰氨基酚代谢研究的不足 |
| 2 999感冒灵颗粒剂功效及中西药配伍用药 |
| 2.1 999感冒灵的功效及临床应用 |
| 2.2 感冒灵中中、西药组分配伍用药 |
| 第二节 补骨脂化学成分、药理作用、毒性及药代动力学特征研究进展 |
| 1 化学成分 |
| 1.1 香豆素类 |
| 1.2 单萜酚类 |
| 1.3 黄酮类 |
| 1.4 苯并呋喃类 |
| 2 药理作用及临床应用 |
| 2.1 雌激素样作用 |
| 2.2 抗肿瘤 |
| 2.3 抗炎 |
| 2.4 抗菌 |
| 2.5 中枢神经系统作用 |
| 2.6 抗感染 |
| 2.7 抗过敏 |
| 2.8 抗抑郁 |
| 3 毒性 |
| 3.1 肝毒性 |
| 3.2 肾毒性 |
| 3.3 生殖毒性 |
| 3.4 发育毒性 |
| 4 临床上报道的其它不良反应 |
| 5 药代动力学特征 |
| 5.1 胃肠道吸收 |
| 5.2 分布 |
| 5.3 代谢 |
| 5.4 排泄 |
| 6 药物-药物相互作用 |
| 第二章 分析对乙酰氨基酚体内代谢网络及其在999感冒灵颗粒剂相关药代研究中的应用 |
| 第一节 生物样品中APAP和其相关代谢物分析方法的建立及其方法学验证 |
| 1 实验部分 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 检测条件 |
| 1.3 溶液配制 |
| 1.4 血浆样品前处理 |
| 1.5 方法学验证 |
| 1.6 数据处理 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 大鼠血浆样品中APAP及其代谢物浓度测定方法的可靠性考察 |
| 3 小结与讨论 |
| 第二节 大鼠体内对乙酰氨基酚代谢网络的分析 |
| 1 试验材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 分析条件 |
| 1.3 样品前处理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 大鼠药动学实验 |
| 2.2 大鼠尿排泄动物实验 |
| 2.3 大鼠胆汁排泄实验 |
| 2.4 数据处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 大鼠药动学实验结果 |
| 3.2 大鼠尿排泄实验结果 |
| 3.3 大鼠胆汁排泄实验结果 |
| 4 小结与讨论 |
| 第三节 大鼠给药999感冒灵颗粒剂后体内对乙酰氨基酚代谢网络分析 |
| 1 试验材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 分析条件 |
| 1.3 样品前处理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 给药溶液配制 |
| 2.2 大鼠血浆药动学实验 |
| 2.3 大鼠尿排泄实验 |
| 2.4 大鼠胆汁排泄实验 |
| 2.5 数据处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 大鼠血浆药动学实验结果 |
| 3.2 大鼠尿排泄实验结果 |
| 3.3 大鼠胆汁排泄实验结果 |
| 4 小结与讨论 |
| 第三章 血浆中十种香豆素和黄酮化合物-同检测方法及其在补骨脂提取物药代研究中的应用 |
| 第一节 生物样品中补骨脂10个成分分析方法的建立及其方法学验证 |
| 1 材料 |
| 1.1 药材和试剂 |
| 1.2 仪器与检测条件 |
| 1.3 动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 储备液和质控样品的制备 |
| 2.2 补骨脂水提取物的制备 |
| 2.3 样品前处理 |
| 2.4 方法学验证内容 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 补骨脂提取液含量测定 |
| 3.2 方法学验证 |
| 4 小结与讨论 |
| 第二节 比格犬体内补骨脂药代动力学研究 |
| 1 试验材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 分析条件 |
| 1.3 样品前处理 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 动物实验 |
| 2.2 数据处理 |
| 3 实验结果 |
| 4 小结与讨论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 简历 |
（4）芥子和莱菔子炮制前后镇咳、祛痰药效学筛选及炒莱菔子PK-PD相关性分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词中英文对照表 |
| 文献综述 |
| 第一部分 芥子和莱菔子硫代葡萄糖苷类成分研究进展 |
| 第二部分 哮喘研究进展 |
| 第三部分 中药PK-PD模型研究进展 |
| 技术路线图 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分 芥子和莱菔子生炒饮片镇咳、祛痰药效学比较研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 炒莱菔子在正常大鼠体内单次给药的药代动力学研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 炒莱菔子在哮喘大鼠体内PK-PD相关性研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 总结与展望 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）枳壳的成分分析与多组分药动学研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 注释表 |
| 引言 |
| 第一章 枳壳的全成分分析 |
| 第一节 枳壳醇提物化学成分的UPLC-Q-TOF/MS分析 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第二节 枳壳水提物化学成分的UPLC-Q-TOF/MS分析 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第三节 枳壳挥发油成分的GC-MS分析 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 第二章 枳壳提取物血清药物化学研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三章 枳壳中多组分药代动力学研究 |
| 第一节 枳壳中活性成分的UPLC-MS/MS分析方法的建立 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二节 枳壳中多组分药代动力学的研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 第四章 总结与展望 |
| 文献综述 枳壳的化学成分、药理作用及药代动力学的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
（6）养正消积胶囊的化学成分及药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、GC-MS法分析养正消积胶囊的脂溶性成分 |
| 1.1 实验仪器与试剂 |
| 1.1.1 实验仪器 |
| 1.1.2 实验试剂 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 养正消积胶囊脂溶性成分提取液的制备 |
| 1.2.2 GC-MS分析条件 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 二、UPLC-Q-TOF-MS法分析养正消积胶囊的水溶性成分 |
| 2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 养正消积胶囊水溶性成分提取液的制备 |
| 2.2.2 UPLC-Q-TOF-MS分析条件 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 三、HPLC法同时测定养正消积胶囊中野黄芩苷、黄芩素、白术内酯Ⅱ的含量 |
| 3.1 实验仪器与试剂 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验试剂 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 混合标准品溶液和养正消积胶囊溶液的制备 |
| 3.2.2 色谱条件 |
| 3.2.3 方法学验证 |
| 3.3 样品含量测定结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 四、UHPLC-MS法初步研究养正消积胶囊中野黄芩苷和齐墩果酸的小鼠体内药代动力学特点 |
| 4.1 实验仪器与试剂 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 实验试剂 |
| 4.1.3 实验对象 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 混合标准品溶液和养正消积胶囊溶液的制备 |
| 4.2.2 实验分组与血样采集 |
| 4.2.3 血浆预处理 |
| 4.2.4 UHPLC-MS条件 |
| 4.2.5 方法学验证 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 血药浓度测定 |
| 4.3.2 药-时曲线 |
| 4.3.3 药代动力学参数 |
| 4.4 讨论 |
| 4.4.1 T_(max) |
| 4.4.2 野黄芩苷和齐墩果酸的双峰现象 |
| 4.4.3 房室模型探讨 |
| 4.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 养正消积胶囊的临床应用及药代动力学研究 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）“Cocktail”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内外代谢活性的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1. 人工牛黄的研究进展 |
| 2. 药物相互作用的研究进展 |
| 3. 课题设计 |
| 第一章 “COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体外代谢活性的影响 |
| 一、同时测定大鼠肝微粒体中八种CYP450酶的底物代谢产物的LC-MS/MS方法的建立与验证 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 储备液及工作液的配制 |
| 2.1.1 代谢产物储备液及工作液的配制 |
| 2.1.2 探针底物储备液的配制 |
| 2.1.3 各抑制剂储备液及工作液的配制 |
| 2.1.4 内标储备液的配制 |
| 2.1.5 Tris-Hcl缓冲液(pH7.4)的配制 |
| 2.1.6 MgCl_2溶液的配制 |
| 2.2 肝微粒体酶体外孵育反应体系 |
| 2.3 样品预处理 |
| 2.4 分析条件 |
| 2.4.1 色谱条件 |
| 2.4.2 质谱条件 |
| 2.5 方法学考察 |
| 2.5.1 专属性考察 |
| 2.5.2 线性范围考察 |
| 2.5.3 精密度和准确度考察 |
| 2.5.4 基质效应考察 |
| 2.5.5 稳定性考察 |
| 2.5.6 阳性抑制剂对CYP450酶活性的抑制考察 |
| 3 结果 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 线性关系 |
| 3.3 精密度和准确度 |
| 3.4 基质效应 |
| 3.5 稳定性 |
| 3.6 抑制验证分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 色谱条件优化 |
| 4.2 内标物质的选择 |
| 4.3 酶亚型及底物的选择 |
| 4.4 肝微粒体样品预处理方法的选择 |
| 5 小结 |
| 二、“COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体外代谢活性的影响 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 溶液的配制 |
| 2.1.1 各探针底物储备液的配制 |
| 2.1.2 内标储备液的配制 |
| 2.1.3 人工牛黄提取液的制备 |
| 2.1.4 Tris-Hcl缓冲液(pH7.4)的配制 |
| 2.1.5 MgCl_2溶液的配制 |
| 2.2 孵育体系 |
| 2.3 人工牛黄对大鼠肝微粒体CYP450酶活性的影响 |
| 2.3.1 实验分组 |
| 2.3.2 孵育方法 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶活性的影响 |
| 4.讨论 |
| 5.小结 |
| 第二章 “COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内代谢活性的影响 |
| 一、同时测定大鼠血浆中八种CYP450酶的底物代谢产物的LC-MS/MS方法的建立与验证 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 溶液配制 |
| 2.2 血浆样品处理方法 |
| 2.3 分析条件 |
| 2.3.1 色谱条件 |
| 2.3.2 质谱条件 |
| 2.4 方法学考察 |
| 2.4.1 专属性考察 |
| 2.4.2 线性范围考察 |
| 2.4.3 精密度和准确度考察 |
| 2.4.4 基质效应考察 |
| 2.4.5 稳定性试验考察 |
| 3 结果 |
| 3.1 专属性 |
| 3.2 线性关系 |
| 3.3 精密度和准确度 |
| 3.4 基质效应 |
| 3.5 稳定性 |
| 4 讨论 |
| 4.1 流动相的选择 |
| 4.2 血浆样品前处理方法的选择 |
| 5 小结 |
| 二、“COCKTAIL”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内代谢活性的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 药品与试剂 |
| 1.2 仪器和设备 |
| 1.3 实验动物 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 探针底物混合溶液的配制 |
| 2.2 实验动物分组 |
| 2.3 给药剂量 |
| 2.3.1 探针底物的给药剂量 |
| 2.3.2 人工牛黄的给药剂量及给药方式 |
| 2.4 血浆样品的采集 |
| 2.5 样品处理与检测 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 人工牛黄对大鼠各代谢产物药代动力学参数的影响 |
| 3.1.1 对乙酰氨基酚 |
| 3.1.2 N-去乙基阿莫地喹 |
| 3.1.3 右啡烷 |
| 3.1.4 1-羟基咪达唑仑 |
| 3.1.5 羟化安非他酮 |
| 3.1.6 4-羟基美芬妥英 |
| 3.1.7 4-羟基甲苯磺丁脲 |
| 3.1.8 6-羟基氯唑沙宗 |
| 4 讨论 |
| 4.1 剂量的确定 |
| 4.1.1 人工牛黄给药剂量的确定 |
| 4.1.2 探针药物给药剂量及给药方式的选择 |
| 4.2 大鼠的选择 |
| 4.3 人工牛黄对大鼠CYP450不同亚型酶体内外代谢活性的影响 |
| 5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 胞色素P450酶研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读硕士学位期间成果 |
| 致谢 |
（8）HPLC-MS测定黄酮类成分分析方法的建立及其在雄黄—黄芩药动学研究中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 AFS法测定雄黄和黄芩不同配伍比例中可溶性砷含量 |
| 2.3.1 药品配制 |
| 2.3.2 可溶性砷含量的测定 |
| 2.4 AFS测定血中砷含量方法的建立及其在雄黄和雄黄-黄芩药动学研究中的应用 |
| 2.4.1 黄芩水煎液的制备 |
| 2.4.2 血液供试品溶液的制备 |
| 2.4.3 分析方法确证 |
| 2.4.4 动物给药及处置 |
| 2.4.5 大鼠血液样品的测定 |
| 2.5 HPLC-MS测定血浆中黄酮类成分方法的建立及其在黄芩和雄黄-黄芩药动学研究中的应用 |
| 2.5.1 药品配制 |
| 2.5.2 血浆样品预处理步骤 |
| 2.5.3 色谱/质谱条件 |
| 2.5.4 分析方法确证 |
| 2.5.5 动物给药及处置 |
| 2.5.6 大鼠血浆样品中黄芩黄酮类成分的测定 |
| 2.6 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 AFS测定雄黄-黄芩不同配伍比例中可溶性砷含量 |
| 3.2 AFS测定血中砷含量方法的建立及其在雄黄和雄黄-黄芩药动学研究中的应用 |
| 3.2.1 方法学考察的结果 |
| 3.2.2 大鼠灌胃雄黄、雄黄-黄芩后血中砷的药动学行为比较结果 |
| 3.3 HPLC-MS测定血浆中黄酮类成分方法的建立及其在黄芩和雄黄-黄芩药动学研究中的应用 |
| 3.3.1 方法学考察的结果 |
| 3.3.2 大鼠灌胃给予黄芩和雄黄-黄芩混合液后黄芩黄酮类成分的药动学研究结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 实践报告 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）参麦注射液主要药效成分的体内过程研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语 |
| 1 绪论 |
| 1.1 中药药代动力学研究进展 |
| 1.1.1 中药药代动力学研究概况 |
| 1.1.2 中药药代动力学研究方法概况 |
| 1.2 参麦注射液研究进展 |
| 1.2.1 参麦注射液的临床应用概况 |
| 1.2.2 参麦注射液的化学成分研究概况 |
| 1.2.3 参麦注射液的药理作用研究概况 |
| 1.2.4 参麦注射液的体内过程研究概况 |
| 1.3 本论文主要研究内容 |
| 2 LC-MS/MS体内分析方法的建立和参麦注射液主要药效成分的药动学研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 对照品储备溶液配制 |
| 2.2.3 动物实验 |
| 2.2.4 血清样本处理方法 |
| 2.2.5 LC-MS/MS方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 LC-MS/MS方法 |
| 2.3.2 血清方法学验证 |
| 2.3.3 药动学研究结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 参麦注射液主要药效成分的组织分布研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 对照品储备溶液配制 |
| 3.2.3 动物实验 |
| 3.2.4 组织样本处理方法 |
| 3.2.5 分析方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 组织方法学验证 |
| 3.3.2 组织分布研究结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 参麦注射液主要药效成分的排泄研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与材料 |
| 4.2.2 对照品储备溶液配制 |
| 4.2.3 动物实验 |
| 4.2.4 排泄物样本处理方法 |
| 4.2.5 分析方法 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 排泄物方法学验证 |
| 4.3.2 排泄研究结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 5 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
（10）基于药动学模型的儿科数据外推方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词对照表 |
| 引言 |
| 第一章 儿科外推的方法及其评价 |
| 1.儿科外推方法提出背景 |
| 2.美国食品药品监管局的儿科外推方法 |
| 3.欧洲药品管理局的儿科外推方法 |
| 4.国际药品注册协调会的儿科外推方法 |
| 5.我国成人数据外推至儿科人群方法 |
| 6.儿科外推方法应用 |
| 7.儿科外推方法评价 |
| 8.讨论与小结 |
| 第二章 基于药动学的儿科外推方法 |
| 1.研究背景 |
| 2.资料与数据 |
| 2.1 文献检索策略 |
| 2.2 纳入排除标准 |
| 2.3 文献数据提取与质量评价 |
| 2.4 数据处理 |
| 3.模型与验证 |
| 3.1 基础模型选择 |
| 3.2 随机效应模型选择 |
| 3.3 固定效应模型选择 |
| 3.4 协变量筛选方法 |
| 3.5 模型内部验证方法 |
| 3.6 模型外部验证方法 |
| 3.7 敏感性分析 |
| 4.模拟场景设置 |
| 5.分析软件 |
| 6.结果 |
| 6.1 文献检索结果 |
| 6.2 基础模型建立 |
| 6.3 协变量筛选 |
| 6.4 最终模型建立 |
| 6.5 模型内部验证 |
| 6.6 模型外部验证 |
| 6.7 敏感性分析 |
| 6.8 标准体重成人暴露水平 |
| 6.9 不同年龄和体重儿童用药模拟 |
| 6.10 多次给药后血药浓度模拟 |
| 7.讨论 |
| 8.结论 |
| 第三章 中药儿童外推试验的设计要点 |
| 1.研究背景 |
| 2.资料与方法 |
| 2.1 数据来源 |
| 2.2 纳入排除标准 |
| 2.3 数据处理与模型建立 |
| 2.4 原始药动学数据库建立方法 |
| 2.5 稀疏采样下不同样本量的数据库建立方法 |
| 2.6 中药药动学参数估算评价方法 |
| 3.分析软件 |
| 4.结果 |
| 4.1 来源数据特征分析 |
| 4.2 中药药动学模型建立与评价 |
| 4.3 基础药动学参数估算准确度 |
| 4.4 基础药动学参数估算把握度 |
| 4.5 药动学暴露参数估算准确度 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 总结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录1 :文献综述 定量药理学方法在儿童用药发展中的应用 |
| 参考文献 |
| 附录2 :在读期间论文发表情况 |
| 附录3 :在读期间其他工作情况 |
四、中医临床“药动学”浅论（论文参考文献）
- [1]双氢青蒿素大鼠药代动力学研究和补骨脂香豆素类成分血药浓度检测方法建立及应用[D]. 高杨. 中国中医科学院, 2021(02)
- [2]基于文献的麻黄现代临床应用的回顾性研究[D]. 牛明月. 北京中医药大学, 2020(04)
- [3]复杂生物样品中多物质一同检测及技术应用[D]. 魏蒙蒙. 中国中医科学院, 2020(01)
- [4]芥子和莱菔子炮制前后镇咳、祛痰药效学筛选及炒莱菔子PK-PD相关性分析[D]. 李丽. 中国中医科学院, 2020(01)
- [5]枳壳的成分分析与多组分药动学研究[D]. 魏飞亭. 江西中医药大学, 2020(05)
- [6]养正消积胶囊的化学成分及药代动力学研究[D]. 孙悦. 天津医科大学, 2020(06)
- [7]“Cocktail”探针药物法评价人工牛黄对大鼠肝微粒体细胞色素P450不同亚型酶体内外代谢活性的影响[D]. 周文莉. 安徽中医药大学, 2020
- [8]HPLC-MS测定黄酮类成分分析方法的建立及其在雄黄—黄芩药动学研究中的应用[D]. 金维缘. 中国医科大学, 2020(01)
- [9]参麦注射液主要药效成分的体内过程研究[D]. 李雅珍. 浙江大学, 2020(07)
- [10]基于药动学模型的儿科数据外推方法研究[D]. 梁立宇. 上海中医药大学, 2019(03)