一、HLA-G的免疫耐受机理和母胎免疫（论文文献综述）
许小凤,顾灵,涂春燕,朱蕴璞,顾颖,王静[1]（2021）在《滋肾育胎丸治疗早期先兆流产HLA-G介导的母-胎免疫耐受效应：一项随机对照研究》文中研究表明目的探讨滋肾育胎丸干预早期先兆流产人类白细胞抗原-G（human leukocyte antigen-G, HLA-G）介导的母-胎免疫耐受效应。方法采用单盲、随机、对照研究, 选取2018年1月至2019年12月期间于南京中医药大学附属苏州市中医医院妇二科门诊及住院治疗的150例早期先兆流产患者作为研究对象, 纳入患者通过计算机产生随机数进行随机化分组, 分为滋肾育胎丸组、补肾健脾方组和地屈孕酮片组, 每组50例, 分别给予滋肾育胎丸、补肾健脾方及地屈孕酮片治疗至孕12周, 主要结局指标为血清HLA-G和妊娠结局;次要结局指标为①CD4、CD8、CD4/CD8、自然杀伤（natural killer, NK）细胞水平;②血清雌二醇、孕酮、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic hormone, hCG）水平;③盆腔超声情况;④中医证候评分。结果①HLA-G水平:治疗后三组均较治疗前升高（P均<0.05）, 治疗后滋肾育胎丸组[（352.54±102.40）IU/mL]、补肾健脾方组[（353.76±98.92）IU/mL]较地屈孕酮片组[（306.90±60.74）IU/mL]明显升高（P=0.024, P=0.016）, 滋肾育胎丸组与补肾健脾方组差异无统计学意义（P>0.05）。②CD4水平:治疗后滋肾育胎丸组（34.82%±6.99%）、补肾健脾方组（36.10%±6.44%）较治疗前下降（37.66%±7.43%, P=0.004;39.72%±7.07%, P<0.001）;CD8水平:治疗后三组均较治疗前明显下降（P均<0.05）, 治疗后滋肾育胎丸组（20.40%±4.12%）、补肾健脾方组（19.92±4.68%）较地屈孕酮片组（24.06%±5.29%）下降明显（P<0.001, P<0.001）;CD4/CD8:治疗后三组较治疗前上升明显（P<0.001, P<0.001, P=0.001）, 治疗后补肾健脾方组（1.94±0.65）较地屈孕酮片组（1.64±0.50）显着上升（P=0.044）;NK细胞水平:治疗后滋肾育胎丸组（10.78%±2.79%）、补肾健脾方组（10.70%±3.22%）均较治疗前（14.36%±3.73%, 15.12%±6.06%）下降（P均<0.001）, 且分别明显低于地屈孕酮片组（14.03%±5.48%）（P=0.001, P=0.001）。③雌二醇、孕酮、hCG水平:治疗后三组均较治疗前升高（P均<0.001）, 其中治疗后孕酮水平滋肾育胎丸组[（33.20±6.19）ng/L]、补肾健脾方组[（33.92±7.83）ng/L]较地屈孕酮片组[（25.56±6.06）ng/L]均显着升高（P均<0.001）。④中医证候评分:治疗后三组均明显下降（P均<0.001）, 其中滋肾育胎丸组[2.00（1.25）分]较补肾健脾方组[3.00（2.00）分]、地屈孕酮片组[9.00（2.00）分]评分下降更为明显（P=0.002, P<0.001）。⑤妊娠结局三组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论滋肾育胎丸通过上调HLA-G水平介导母-胎免疫耐受, 改善妊娠结局;其临床效应与补肾健脾方相当, 并优于地屈孕酮片;在安胎方面具有临床疗效确切, 携带、服用方便等优势, 值得在早期先兆流产治疗中推广使用。
王晶,曹文丽,朱军,王凌[2]（2021）在《母胎免疫耐受与原因不明复发性流产病因的研究进展》文中研究表明复发性流产的患者中有40%～50%原因不明,称为原因不明复发性流产（URSA）,URSA主要与免疫失衡相关。母亲对胚胎的免疫耐受在胚胎种植及生长发育中起到至关重要的作用。母胎界面存在的免疫细胞及分泌的细胞因子对母胎免疫耐受的形成起着非常关键的作用,这其中包括:滋养细胞表达的人白细胞抗原G及蜕膜自然杀伤细胞可以促进子宫螺旋动脉血管重塑,蜕膜调节性T淋巴细胞和蜕膜基质细胞的作用,母胎免疫耐受相关的细胞因子以及自身免疫性抗体。本文对母胎免疫耐受与URSA之间的关系及作用机制进行综述。
陈绣瑛,黄丽丽[3]（2021）在《人类白细胞抗原-G与母胎免疫耐受的关系》文中提出人类的主要组织相容性抗原复合体分子称为人类白细胞抗原（HLA）。人类白细胞抗原-G（HLA-G）是目前发现与妊娠关系最密切的非经典HLA-Ib类分子。HLA-G低多态性及限制性分布于母胎界面的绒毛外滋养细胞等少数免疫豁免组织。HLA-G免疫耐受中作用可能主要与子宫内膜自然杀伤细胞（NK）活性变化相关。HLA-G表达水平变化与胚胎的着床、生长发育、体外授精妊娠结局、正常妊娠维持,及病理妊娠（如不明原因复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、胎膜早破、羊水过少）的发生发展密切相关。研究HLA-G在母胎免疫中的作用对于病理妊娠的预测、预防和治疗可能具有极高的临床价值。
王班琴[4]（2021）在《H2S通过干扰滋养细胞入侵及调控母胎界面TH1/TH2平衡影响早孕的相关作用机制研究》文中研究表明流产是影响早期妊娠的关键因素。反复自然流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）是一种常见妊娠并发症,它被定义为两次或更多次连续的自然流产。RSA的发生,是目前全球范围内面临的主要生育问题。无法解释的RSA（unexplained spontaneous abortion,URSA）通常与母胎界面的免疫学异常相关。但是,关于RSA如何发生的确切机制仍然未知。硫化氢（hydrogen sulfide,H2S）在体内主要以 L-半胱氨酸（L-Cysteine,L-Cys）作为底物,通过两种酶:胱硫醚-β-合酶（cystathionine β-synthase,CBS）以及胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase,CSE）的催化而合成。CBS和CSE在多种器官中分布不同。近几年研究发现,H2S也存在于人生殖系统,参与多种生殖过程的调节。不仅如此,H2S也参与免疫调节,介导免疫耐受。然而,对于H2S信号如何在妊娠初期发挥作用,还不了解。本研究旨在明确H2S是否影响妊娠初期胚胎的发育以及其发挥作用的机制。实验表明,一方面CBS/H2S信号系统通过调节金属基质蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2,MMP2）,血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）干扰滋养细胞迁移和侵袭,从而影响早孕。在临床样本的研究中发现,RSA孕妇的绒毛组织CBS而非CSE蛋白表达显着降低,且其降低主要发生在细胞滋养层而非合体滋养层。滋养层细胞系HTR8/SVneo以及JEG3均能合成H2S。并且,我们发现外源性给予H2S或内源性过表达CBS均能引起MMP2及VEGF的上调从而促进细胞的迁移和侵袭。体内实验,利用CBS敲基因鼠及药理学干预的方法发现,CBS缺乏或者抑制均能够引起孕12.5天的小鼠发生胚胎吸收现象。重要的是,上述流产小鼠给予外源性H2S供体治疗后,能有效改善其胚胎吸收现象。同时,♀CBA/J x♂ DBA/2自然流产小鼠模型也证实了H2S的挽救作用。另一方面,我们的实验结果证明CBS/H2S信号通过干扰滋养层细胞NF-κB炎症途径及人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin,HCG）及环氧合酶 2（cyclooxygenase-2,COX2）、前列腺素 2（prostaglandin E2,PGE2）等细胞因子的释放发挥免疫调节作用,影响母胎界面辅助型T细胞1型（Type 1 Thelper,TH1）与辅助型 T细胞 2 型（Type 2 Thelper,TH2）细胞因子的比率。上述这些细胞因子的代谢紊乱能够导致RSA的发生,CBS衍生的H2S对于维持免疫稳态是至关重要的。体外研究发现,CBS抑制或者缺乏引起吸收胚胎蜕膜组织中TH2型细胞因子（IL-4、IL-6）水平显着降低,而TH1型细胞因子（IFN-γ、TNF-α）增高或者没有发生改变,导致TH1/TH2增高。另外,低剂量外源性H2S供体以及CBS过表达均能引起HTR8/SVneo细胞HCG的改变,然而吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）及胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）没有明显差异。在对CBS过表达或敲低后的HTR8细胞进行RNA-seq差异分析后发现:CBS/H2S靶向NF-κB信号通路;白细胞介素-1受体1（IL-1R1）,前列腺素合酶2（PTGS2/COX2）富集于NF-κB信号通路以及炎症有关的过程。并且,CBS/H2S影响IL-1R1、COX2水平及PGE2的分泌,CBS过表达能够下调IL-1R1、COX2及PGE2。经Western验证,NF-κB炎症信号通路中关键蛋白P-IKB以及P-P65,在CBS过表达时均明显下调,P65没有改变。总之,H2S信号在维持早孕中起着重要作用,我们认为其可能是通过干扰滋养层细胞入侵以及调控母胎界面的免疫耐受从而影响TH1/TH2平衡实现的。第一部分H2S通过干扰滋养细胞入侵影响早孕及其作用机制研究研究目的1、H2S信号系统在母胎界面的表达特征2、H2S信号异常能否引起异常妊娠3、H2S信号如何影响滋养细胞的迁移及侵袭研究方法1、Western blot技术,确定人绒毛滋养细胞CBS和CSE蛋白表达。通过免疫组化确认绒毛及蜕膜中CBS、CSE的表达特征。2、H2S合成与释放技术,确定人滋养细胞能够生成H2S。3、通过病毒转染技术,过表达或敲低人滋养细胞HTR8/SVneo CBS。Transwell技术用于H2S信号系统对人滋养细胞迁移及侵袭能力的影响。Western blot方法,进一步检测H2S信号系统对人滋养细胞中MMP2、VEGF表达的影响。4、通过CBS敲除小鼠模型以及药物干预内源性H2S产生,检测CBS缺失及H2S产生障碍对小鼠胚胎吸收的影响,并且进一步确认给予外源性H2S供体治疗后是否可以改善流产小鼠的胚胎吸收现象。研究结果1、妊娠早期的胎盘绒毛组织中均有CBS、CSE蛋白表达,相较于门诊正常流产的孕妇,URSA患者的绒毛中CBS降低,而CSE变化不明显。并且URSA组绒毛中CBS降低主要发生在细胞滋养层,而非合体滋养层。2、在HTR8/SVneo和JEG3两种细胞系中均检测到了 CBS和CSE蛋白,且能够产生内源性H2S。CBS抑制剂氨基氧乙酸（AOAA）和CSE抑制剂DL-炔丙基甘氨酸（PAG）能减少H2S的合成。3、多种浓度外源性的H2S供体硫氢化钠（NaHS）或合成前体L-半胱氨酸（L-Cys）,均能够增强人滋养细胞迁移及侵袭,并且迁移及侵袭能力的改变对供体浓度具有依赖性。同样,内源性CBS也能增加HTR8/SVneo细胞迁移和侵袭。4、H2S供体能够促进人滋养细胞MMP2、VEGF的表达,且对供体浓度具有一定的依赖性。CBS的过表达可引起MMP2和VEGF蛋白表达上调,而CBS的下调则相反。5、CBS敲除小鼠显示出明显的胚胎吸收现象,同样H2S生物合成酶抑制剂AOAA或PAG也可诱发怀孕小鼠出现胚胎吸收。重要的是,使用H2S缓释供体GYY4137或NaHS的治疗可挽救AOAA处理或CBS缺失引起的小鼠胚胎丢失。研究结论1、URSA患者妊娠早期绒毛组织中CBS表达降低,且主要发生在其细胞的滋养层。2、CBS/H2S促进人滋养细胞迁移和侵袭。3、CBS/H2S促进人滋养细胞MMP2、VEGF的表达。4、CBS敲除及药理学阻断H2S合成均能导致明显的小鼠胚胎吸收现象,给予H2S供体能够有效改善。第二部分H2S通过调控母胎界面TH1/TH2平衡影响早孕及其作用机制研究研究目的1、H2S信号对自然流产小鼠模型的影响2、发生胚胎吸收的蜕膜中细胞因子的变化3、H2S信号是否介导绒毛滋养细胞免疫介质的合成及释放4、滋养细胞CBS/H2S靶向作用的信号通路研究方法1、RT-qPCR以及ELISA技术,检测CBS敲除或药物抑制是否影响吸收胚胎蜕膜中TH1及TH2相关细胞因子的表达。2、ELISA技术,检测HCG、TSLP、IDO以及PGE2的改变。3、RNA-seq技术,明确CBS/H2S靶向作用的信号通路。4、RT-qPCR方法,验证H2S供体及上调或下调CBS对滋养细胞白细胞介素-1受体1（IL-1R1）及环氧合酶2（COX2）表达的改变。5、Western blot方法,检测NF-κB通路参与炎症反应的关键蛋白。研究结果1、H2S供体GYY4137和NaHS能够挽救自然流产小鼠的胚胎吸收并促进蜕膜中TGF-β的表达。2、给予AOAA或PAG处理,吸收胚胎蜕膜中的TH2型细胞因子（IL-4及IL-6）表达下降,而TH1型细胞因子（IFN-γ、TNF-α）则不会显着改变。与此一致,CBS缺失也会致使TH2减少以及TH1不变或增多。3、低剂量的H2S能够抑制人滋养细胞的HCG分泌,而对TSLP及IDO影响不大。CBS过表达也能够降低人滋养细胞HCG水平,而CBS敲低则相反。4、RNA-seq差异分析发现CBS/H2S靶向NF-κB信号传导途径。利用Western blot进一步证实了 CBS过表达可以下调NF-κB信号通路和炎症反应相关生物学过程的IL-1R1、COX2及PGE2水平,而CBS下调则相反;CBS过表达能够下调NF-κB通路中关键炎性蛋白P-P65以及P-IKB的水平。研究结论1、H2S能够改善胚胎的吸收现象。2、CBS/H2S代谢紊乱引起的胚胎吸收有可能与蜕膜中Th1/Th2失衡相关。3、H2S可能通过影响母胎界面HCG、PGE2等的释放维持孕期免疫耐受。4、CBS/H2S靶向作用于NF-κB信号通路。
李航[5]（2020）在《中药干预母-胎免疫耐受异常机制研究进展》文中研究说明不明原因复发性流产由于其病因、发病机制不明,故现无明确诊疗方法,目前已成为世界性疑难病症。然而近年来由于生殖免疫学的发展,国内、外多项研究结果发现本病可能与母-胎免疫耐受异常密切相关。中药在防治复发性流产方面具有确切疗效;而本文将近五年来中药通过干预母-胎免疫耐受的相关机制作简要综述,以期为不明原因复发性流产的中药防治提供理论依据。
李胜军[6]（2020）在《HSPA1L单核苷酸多态性与子痫前期的遗传易感性研究》文中提出目的近年来,子痫前期（preeclampsia,PE）发病率呈上升趋势,严重威胁着母婴的生命安全与健康。多项研究证实PE患者的血清中、血浆中以及胎盘组织中都有高水平的热休克蛋白70（heat shock protein 70,HSP70）的表达,HSP70可能与PE的发病有关。在人类中有三个基因编码HSP70,分别是HSPA1A、HSPA1B和HSPA1L。本研究选取HSPA1L基因中3个标签位点rs2227956、rs1043618和rs1061581,首次探讨其单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）与PE遗传易感性的相关性,旨在为PE的临床诊断及治疗提供遗传学依据。方法选取2016年10月-2018年10月在青岛大学附属医院、烟台毓璜顶医院、滨州医学院附属医院等七家山东各地医院产科住院的中国汉族妊娠妇女。其中929例确诊的PE患者为病例组,1024例年龄匹配的健康孕妇为对照组。采集所有研究对象的外周血,提取DNA经Taqman探针实时荧光定量PCR技术分析HSPA1L基因rs2227956、rs1043618和rs1061581三个多态性位点的基因型和等位基因频率。结果病例组和对照组之间HSPA1L rs1061581的基因型（χ2=29.863,p<0.001）和等位基因频率（χ2=27.298,p<0.001,OR=1.874,95%CI=1.476-2.379）存在着显着差异。而HSPA1L rs2227956和HSPA1L rs1043618的基因型和等位基因频率无统计学差异。早发型、晚发型PE和对照组之间HSPA1L rs1061581基因型和等位基因频率均存在显着差异。而HSPA1L rs2227956和rs1043618的基因型与等位基因频率均无明显差异。轻度/重度PE与对照组之间HSPA1L rs1061581基因型和等位基因频率均有显着差异。而HSPA1L rs2227956和rs1043618的基因型和等位基因频率均无统计学差异。结论本研究表明在汉族女性中HSPA1L rs1061581多态性可能与PE的遗传易感性有关,并与PE的严重程度相关。而HSPA1L rs2227956和HSPA1L rs1043618的多态性与PE的遗传易感性无关联。
袁建强[7]（2020）在《母胎界面免疫微环境在分娩启动和早产中的作用及其机制研究》文中研究指明早产是新生儿死亡的首要原因,目前对于自发性早产的预防和治疗没有有效的临床手段,究其原因主要是对于分娩启动机制的尚未完全阐明。蜕膜位于母胎组织的交界面,其重要的解剖位置决定了其在母胎交互对话中的重要功能。胎儿作为同种半异体的移植物,正常妊娠过程中,母体对其处于免疫耐受状态。T淋巴细胞作为最重要的介导免疫耐受的功能细胞,对于妊娠的维持和分娩的启动发挥着关键作用,其亚群功能的紊乱是导致自发性早产发生的重要原因。目前,对于蜕膜T淋巴细胞,特别是妊娠末期的蜕膜T淋巴细胞的功能研究比较少。淋巴细胞的异质性很强,而单细胞转录组测序技术可以从单个细胞水平进行测序分析,为研究淋巴细胞亚群及其功能提供了强有力的手段。亚群Treg/Th17平衡在母胎免疫耐受中发挥着重要作用,其平衡的调控受到多种因素的调节,分娩启动的信号来自母体和胎儿共同作用的结果,那么母胎源性的因子对于母胎界面T细胞亚群的调控,特别是Treg/Th17的分化又有怎样的影响。本课题利用单细胞转录组测序技术,揭示了早产和足月产妊娠末期母胎界面的T淋巴细胞亚群的分布特征和差异;在筛选的母胎源性因子中,发现ORM1对于Treg分化具有抑制作用,提示母胎因子可能通过抑制母胎界面Treg细胞亚群的分化在分娩启动和早产发生中发挥重要作用。结果:一、单细胞转录组测序解析母胎界面T淋巴细胞的分布特征和差异基于单细胞转录组测序技术,对两批样本中早产组和足月产组的母胎界面（基蜕膜、壁蜕膜）T淋巴细胞测序,分析发现,存在四个较为保守的T淋巴细胞亚群,根据其基因表达谱的相关分析,命名为CCR7highTCF7highHLA-DPA1low型Na?ve型细胞,IL2RAhighTIGIThighCTLA4highFOXP3high的Treg型细胞,MKI67highCDK1high高增殖活性的T细胞,NKG7highGZMAhighIFNGhigh的细胞毒性样T细胞。这些亚群与早产具有很强的相关性,并且在早产与足月产的蜕膜分布中存在显着差异。通过对两批样本的联合比对发现,在IL2RAhighTIGIThighCTLA4highFOXP3high的Treg样细胞亚群中,CTLA4、IL2RB等基因在早产组中显着上调,但同样具有抑制作用的TIGIT、IL2RA等基因却表现出下调趋势。在NKG7highGZMAhighIFNGhigh的细胞毒性样T细胞中,GZMA、CD74等基因在早产组中显着上调,而LYST等基因表现出下调趋势。二、母胎界面Treg细胞的分布和调控基于分析,我们验证了FOXP3high的Treg细胞在早产组壁蜕膜组织中显着减少。在SRC基因缺陷的过期产小鼠模型中,母胎界面Treg细胞占CD4+T细胞比例明显高于WT组。有趣的是,基于早产母体外周血和过期产小鼠筛选的母胎源性因子,实验中发现α-1-酸性糖蛋白（ORM1）可以通过诱导细胞凋亡来抑制Na?ve细胞向Treg的分化而减少其在母胎界面的比例。三、Treg淋巴细胞亚群对于分娩启动的可能机制Treg细胞亚群并不能直接增强或减弱子宫肌的收缩能力,但可能通过调节其他细胞亚群而间接发挥其对子宫肌的调控作用。结论:早产和足月产妊娠末期的母胎界面T淋巴细胞分布存在差异,而这些差异可能对分娩的启动或者早产的发生发挥着重要作用;ORM1等母胎源性因子可能通过抑制母胎界面Treg细胞的分化在分娩启动中发挥重要作用,有望成为早产预防和治疗的重要靶标。
程惠[8]（2020）在《IDO基因对复发性流产小鼠妊娠的影响及其机制的初步探讨》文中研究表明目的:探讨IDO基因对复发性流产小鼠妊娠结局的影响及其在母胎界面中的作用机制。方法:1.建立RSA模型,CBA/J雌性小鼠与DBA/2雄性小鼠各45只（1:1）自然交配建立RSA模型,以完全随机方式将雌性小鼠分为3组:LV-EGFP-IDO（lentivirus vector carrying IDOEGFP gene）组雌雄小鼠各15只,LV-EGFP（lentivirus vector carrying nc）组各15只,对照组（PBS）15只。2.于孕13.5d随机处死各组孕鼠10只,计算胚胎吸收率。3.余各组CBA/J孕鼠于产后计算成活鼠仔数量,小鼠平均每窝产仔数,鼠仔出生后身长以及体重的生长曲线。4.采用免疫荧光、Western Blot检测孕鼠胎盘组织及蜕膜组织IDO的表达情况。5.流式细胞学检测孕鼠外周血调节性T细胞比例。6.采用HE染色观察各组胎盘组织及蜕膜组织病理学改变。结果:1.成功建立RSA模型。2.LV-EGFP-IDO组胚胎吸收率显着低于对照组及LV-EGFP组（p=0.0006、p=0.0049）。3.LV-EGFP-IDO成活新生鼠仔数量较多,每胎活产数显着多于对照组以及LV-EGFP组（p=0.0304,p=0.0216）。身长、体重无统计学意义（p>0.05）。4.免疫荧光显示LV-EGFP-IDO转染成功;western blot检测LV-EGFP-IDO组胎盘、蜕膜中IDO蛋白水平明显高于对照组和LV-EGFP组（胎盘组织:p=0.0017,p=0.0027;蜕膜组织:p=0.0033,p=0.0025）。5.LV-EGFP-IDO组调节性T细胞明显高于对照组及LV-EGFP组（p=0.0151,p=0.0392）。6.HE染色各组胎盘及蜕膜组织显示:LV-EGFP-IDO组炎性反应明显低于对照组以及LV-EGFP组。结论:IDO基因可能通过上调调节性T细胞及减少炎性反应改善复发性流产小鼠妊娠结局。
严诗丝[9]（2020）在《从TGF-β1切入研究中医药多途径介入肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET长方案患者免疫耐受的机制》文中研究指明【目的】探究转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）、CD4+CD25+调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）、叉头状/翼状螺旋转录因子3（forkhead or winged helix transcription,FOXP3）细胞免疫调节机制;观察中医药多途径介入肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET长方案患者治疗前后外周血TGF-β1、Treg及FOXP3表达水平的变化,比较治疗前后表达水平的差异,并分析TGF-β1、Treg、FOXP3表达水平变化与临床疗效的相关性,探究中医药多途径干预调控再次IVF-ET长方案患者的免疫耐受机制,给中医药临床助孕提供理论支撑。【方法】1. 根据纳入标准和排除标准纳入2016年09月至2018年02月于四川大学华西第二医院长方案失败后拟再次行IVF-ET长方案肾虚肝郁血瘀型患者20例,分为治疗组和自然等待组,每组各10例。治疗组于成都中医药大学附属医院中医妇科予中药口服、穴位贴压、直肠导法治疗3个月;同期纳入的自然等待组于长方案失败后自然等待3个月。治疗组患者分别在干预前和干预3个月后的黄体中期,即LH峰后6～7天[d（LH+6）],P≥5ng/ml,Gn RH-a启动前抽取空腹静脉血5ml;自然等待组在IVF-ET失败后和自然等待3个月后于相同时间点抽取空腹静脉血5ml。2.采用ELISA方法检测外周血TGF-β1、FOXP3蛋白表达量;同时应用实时荧光PCR技术检测外周血TGF-β1m RNA、FOXP3m RNA的表达量;采用流式细胞术分析Treg细胞表达量,在Excel中将检测的数据资料录入整理后,对录入的数据采用SPSS 25.0统计软件进行统计比较与分析。采用空白对照和自身前后对照方法,观察两组患者再次IVF-ET前后妊娠结局及中医证候疗效的情况、患者自身前后及两组之间的外周血TGF-β1、FOXP3及Treg细胞表达水平的变化,分析他们表达水平变化之间的相关性,探讨中医药多途径介入以补肾益精、疏肝活血法干预再次IVF-ET患者调节免疫耐受及助孕的作用机制。【结果】1. 自然妊娠率:两组各10例IVF-ET失败拟再次行IVF-ET长方案患者,治疗组干预期间自然妊娠3例,自然等待组等待后IVF-ET治疗前自然妊娠0例。治疗组自然妊娠率高于自然等待组（P<0.05）。2. 再次IVF-ET妊娠结局:治疗组7例行再次IVF-ET长方案治疗,其中3例IVF-ET着床成功;自然等待组10例行再次IVF-ET长方案治疗,2例IVF-ET着床成功,其中包含1例生化妊娠。治疗组临床妊娠率高于自然等待组（P<0.05）。3. 中医证候积分及疗效:治疗组患者多途径干预后肾虚肝郁血瘀型中医证候积分值明显较干预前降低（P<0.05）;自然等待组患者未行中医药干预等待前后肾虚肝郁血瘀型证候积分值差异不明显（P>0.05）。两组干预/等待三个月后,两组间比较,治疗组中医证候疗效总有效率显着高于自然等待组（P<0.05）。4. TGF-β1:治疗组中医药多途径干预后TGF-β1蛋白、TGF-β1m RNA表达水平明显高于干预前（P<0.05）;自然等待组未行中医药干预等待前后TGF-β1蛋白、TGF-β1m RNA表达水平差异不明显（P>0.05）;两组干预/等待三个月后,两组间比较,治疗组干预后TGF-β1m RNA表达水平高于自然等待组等待后水平（P<0.05）。5. FOXP3:治疗组中医药多途径干预前后比较,FOXP3蛋白、FOXP3m RNA表达水平干预后明显高于干预前（P<0.05）。自然等待组未行中医药干预等待前后FOXP3蛋白、FOXP3m RNA表达水平差异不具有统计学意义（P>0.05）。两组干预/等待三个月后,两组间比较,治疗组FOXP3m RNA表达水平治疗组高于自然等待组（P<0.05）。6. Treg:治疗组中医药多途径介入干预三个月后Treg表达水平明显高于干预前（P<0.05）;自然等待组等待前后Treg细胞表达水平差异无明显变化（P>0.05）;两组干预/等待三个月后,两组间比较,治疗组干预后Treg表达高于自然等待组等待后表达水平（P<0.05）。7. TGF-β1与Treg表达水平呈正相关（r=0.649,P=0.042）,中医证候积分变化与FOXP3值（r=-0.363,P=0.021）、Treg值（r=-0.334,P=0.035）前后变化呈负相关性。8.3例自然妊娠患者的外周血TGF-β1、FOXP3、Treg表达在中医药多途径干预后均升高;TGF-β1、FOXP3及Treg在干预/等待前后表达水平趋势升高在5例IVF-ET着床成功患者中所占的比例分别是80.0%、80.0%、100%,在8例妊娠患者中分别是87.5%、87.5%、100%。TGF-β1与Treg的变化趋势与妊娠结局有统计学意义（P<0.05）。【结论】中医药多途径干预肾虚肝郁血瘀型IVF-ET长方案失败患者可改善患者妊娠结局及肾虚肝郁血瘀型中医临床症状;初步得出其机制可能是:以补肾益精、疏肝活血法的中医药多途径治疗,可上调IVF-ET长方案移植失败患者外周血TGF-β1的表达水平,诱导Treg细胞的“核转录因子、重要调控基因”FOXP3的表达,促使初始性CD4+T细胞分化成Treg细胞,使母胎界面局部Treg细胞表达量得以扩增,介导母胎免疫耐受,发挥免疫抑制作用,保护半同种异体移植物免受母体免疫的攻击而顺利植入,从而帮助着床。
张永红[10]（2019）在《PD-1/PD-L1信号通路调控巨噬细胞分化和功能在早期妊娠中的作用及机制研究》文中研究指明第一部分PD-1和PD-L1在早孕期蜕膜巨噬细胞和绒毛中表达的研究【目的】通过检测早孕期正常妊娠（Normal pregnancy,NP）妇女和反复自然流产（Recurrent miscarriages,RM）患者蜕膜组织中M1和M2型蜕膜巨噬细胞（Decidual macrophage,DM）百分比,以及程序性死亡受体（Programmed cell death,PD）-1及其配体（PD-1 ligand,PD-L）-1在DM的表达水平,PD-L1在NP妇女和RM患者绒毛组织的表达水平,探讨早孕期母-胎界面DM表型与PD-1/PD-L1信号通路之间的关系。【方法】以NP妇女（n=20）为对照组,RM患者（n=16）为病例组,收集流产后蜕膜组织,采用流式细胞技术检测早孕期NP妇女和RM患者蜕膜组织中M1（CD14+CD80+/CD14+CD86+/CD14+CD80+CD86+）和M2（CD14+CD163+/CD14+CD206+/CD14+CD163+CD206+）型DM百分比,以及PD-1和PD-L1在DM的表达水平;同时采集NP妇女（n=19）和RM患者（n=15）绒毛组织,采用定量逆转录聚合酶链式反应（Quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,q RT-PCR）和Western Blot技术分别检测绒毛组织中PD-L1 m RNA和蛋白表达水平。【结果】早孕期NP妇女和RM患者蜕膜中均存在M1和M2型DM:NP妇女中DM以M2型为主,RM患者中DM以M1型为主;与NP妇女相比,RM患者中M1型（CD14+CD80+/CD14+CD86+/CD14+CD80+CD86+）DM百分比增加（P<0.01）,M2型（CD14+CD163+/CD14+CD206+）DM百分比则明显减少（P<0.05）;与NP妇女相比,RM患者中M1（CD14+CD80+/CD14+CD86+/CD14+CD80+CD86+）和M2（CD14+CD163+/CD14+CD206+）型DM中PD-1表达水平明显减少（P<0.05）;与NP妇女相比,RM患者中M2（CD14+CD163+）型DM中PD-L1表达水平明显减少（P<0.05）;与NP妇女相比,RM患者绒毛组织表达PD-L1 m RNA和蛋白表达水平明显降低（P<0.001）。【结论】与其他分子标记相比,CD14+CD86+和CD14+CD206+是分别界定早孕期M1和M2型DM的最佳分子标记;RM患者中M1型DM百分比增加,M2型DM百分比降低,也许与其表面PD-1表达降低,以及绒毛组织中PD-L1表达降低有关。第二部分PD-1/PD-L1信号通路调控早孕期巨噬细胞分化和功能的研究【目的】通过体外激活或阻断巨噬细胞分化过程中PD-1/PD-L1信号通路,检测早孕期单核细胞在体外分化为巨噬细胞的表型和功能,探讨PD-1/PD-L1信号通路对早孕期巨噬细胞分化和功能的调控效应。【方法】收集早孕期NP妇女（n=50）外周血,采用免疫磁珠试剂盒分选CD14+单核细胞,经重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Recombinate human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,rh GM-CSF）（50 ng/m L）体外活化,单独培养或与PD-L1 Fc（10μg/m L）、anti-PD-L1 m Ab（10μg/m L）和anti-PD-1 m Ab（10μg/m L）共培养7天,采用流式细胞技术检测M1（CD14+CD86+）和M2（CD14+CD206+）型巨噬细胞百分比,以及巨噬细胞吞噬功能;同时,采用q RT-PCR方法检测巨噬细胞分化相关转录因子（Interferon regulatory factor,IRF）-4,5和细胞因子白介素（Interleukin,IL）-1β和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF）-αm RNA表达水平。【结果】与对照组相比,M2型巨噬细胞百分比在PD-L1 Fc处理组明显上调（P<0.05）,M1型巨噬细胞百分比则明显降低（P<0.01）;anti-PD-1 m Ab明显上调M1型巨噬细胞百分比（P<0.001）,M2型巨噬细胞百分比则明显降低（P<0.01）;anti-PD-L1m Ab则对M1和M2型巨噬细胞百分比影响不大（P>0.05）。与对照组相比,巨噬细胞吞噬功能在PD-L1 Fc处理组明显增强（P<0.01）,anti-PD-1 m Ab处理组中巨噬细胞吞噬功能明显减弱（P<0.001）,而anti-PD-L1 m Ab对巨噬细胞吞噬功能影响不大（P>0.05）。同时,在PD-L1 Fc处理组,M2型巨噬细胞转录因子IRF4 m RNA表达明显增加（P<0.05）,M1型巨噬细胞转录因子IRF5 m RNA表达则明显降低（P<0.01）;anti-PD-1 m Ab阻断PD-1信号传导,则明显抑制IRF4 m RNA表达（P<0.05）,促进IL-1β和TNF-αm RNA表达水平（P<0.05）;anti-PD-L1 m Ab则对IRF4、IRF5、IL-1β和TNF-αm RNA表达水平无明显调控效应（P>0.05）。【结论】PD-1/PD-L1信号通路活化,促进早孕期单核细胞向M2型巨噬细胞分化,增强巨噬细胞吞噬功能,抑制促炎型细胞因子IL-1β和TNF-α转录;阻断PD-1/PD-L1信号通路,则促进M1型巨噬细胞分化,抑制巨噬细胞吞噬功能,并增强促炎型细胞因子IL-1β和TNF-α转录。因此,PD-1/PD-L1信号通路对早孕期巨噬细胞分化和功能存在调控效应。第三部分PD-1/PD-L1信号通路调控早孕期巨噬细胞分化和功能的分子机制【目的】通过体外激活或阻断PD-1/PD-L1信号通路,体外诱导早孕期单核细胞分化为巨噬细胞,检测诱导分化的巨噬细胞中物质（葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺）代谢相关基因和信号传导分子的m RNA表达水平,阐明PD-1/PD-L1信号通路调控早孕期巨噬细胞分化和功能的分子机制。【方法】收集早孕期NP妇女（n=8）外周血,采用免疫磁珠试剂盒分选CD14+单核细胞,经rh GM-CSF（50 ng/m L）体外活化,单独培养或与anti-PD-1 m Ab（10μg/m L）共培养7天,采用q RT-PCR技术检测分化后巨噬细胞中PD-1/PD-L1信号通路相关分子磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K）、蛋白激酶B（Protein kinase B,AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of Rapamycin,m-TOR）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（Mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase,MEK）、细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-regulated kinase,ERK）m RNA的表达水平,以及葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺相关转运体和分解代谢关键酶m RNA的表达水平。【结果】与对照组相比,anti-PD-1 m Ab处理组巨噬细胞中葡萄糖转运体（Glucose transporter,Glut）-1 m RNA表达水平,以及葡萄糖酵解关键酶己糖激酶（Hexokinase,HK）-2和丙酮酸脱氢酶激酶（Pyruvate dehydrogenase kinase,PDK）-1 m RNA表达水平明显升高（P<0.01）,乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase,LDH）-1 m RNA表达水平略升高但无明显差异（P>0.05）;与对照组相比,anti-PD-1 m Ab处理组巨噬细胞中氨基酸代谢中谷氨酰胺转运体（Sodium-coupled neutral amino acid transporter,SNAT）-1和2 m RNA表达水平明显升高（P<0.01）;与对照组相比,anti-PD-1 m Ab处理组巨噬细胞中脂肪酸合酶（Fatty acid synthase,FASN）m RNA表达水平明显升高（P<0.05）,而脂肪酸转运体肉毒碱棕榈酰转移酶（Carnitine palmitoyltransferase,CPT）1A m RNA表达水平无明显变化（P>0.05）;同时,采用anti-PD-1 m Ab阻断PD-1信号传导促进巨噬细胞中信号传导分子PI3K、AKT、m-TOR和MEK、ERK m RNA的表达（P<0.01）。【结论】阻断PD-1/PD-L1信号通路,诱导早孕期巨噬细胞向M1型分化,也许是通过促进细胞无氧糖酵解和抑制细胞脂肪酸氧化实现的,并且受PI3K/AKT/m-TOR和MEK/ERK信号分子调控。第四部分滋养细胞来源的可溶性PD-L1促进巨噬细胞向M2型分化【目的】采集早孕期NP妇女绒毛组织,分离人原代滋养细胞,并进一步分析人滋养细胞系和人原代滋养细胞产生可溶性PD-L1（Soluble PD-L1,s PD-L1）的水平;建立滋养细胞条件性培养基（Trophoblast conditioned medium,TCM）诱导单核细胞分化为巨噬细胞的实验模型,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,检测M1和M2型巨噬细胞百分比和细胞因子分泌水平。【方法】收集早孕期NP妇女绒毛组织,采用酶消化法分离滋养细胞并体外培养,获取人滋养细胞系（Swan 71细胞和3A细胞）和人原代滋养细胞低血清培养条件下培养上清和细胞,采用Western Blot和Simple Plex方法分析膜PD-L1（Membrane PD-L1,m PD-L1）和s PD-L1在滋养细胞的基础表达水平;同时采集具有正常生育力的妇女外周血,免疫磁珠法分选CD14+单核细胞,建立TCM诱导单核细胞分化为巨噬细胞的实验模型,采用anti-PD-1 m Ab（10μg/m L）阻断PD-1/PD-L1信号通路,检测培养7天后M1和M2型巨噬细胞百分比和细胞因子分泌水平。【结果】m PD-L1和s PD-L1在Swan 71细胞均表达;与m PD-L1相比,s PD-L1分泌水平随时间进展逐渐增加（P<0.01）,在3A和人原代滋养细胞中均存在与Swan 71细胞相似的s PD-L1的分泌曲线（P<0.01）;TCM诱导巨噬细胞分化模型发现,TCM诱导M2型巨噬细胞分化,而anti-PD-1 m Ab处理组中M2型巨噬细胞明显减少;此外,anti-PD-1 m Ab处理组中巨噬细胞经脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）活化后,分泌更高水平的促炎细胞因子,如IL-6和TNF-α。【结论】滋养细胞组成性分泌s PD-L1,体外阻断PD-1受体,减弱TCM对巨噬细胞分化为M2型的促进作用;这些数据表明滋养细胞来源的s PD-L1参与M2型巨噬细胞的分化。第五部分阻断PD-1信号传导对正常妊娠小鼠胚胎吸收和子宫巨噬细胞表型的调控效应【目的】建立正常妊娠和流产倾向小鼠模型,采用PD-1抗体阻断正常妊娠小鼠中PD-1/PD-L1信号传导,检测各妊娠小鼠胚胎吸收率,子宫和脾脏M1和M2型巨噬细胞百分比,以及PD-1在子宫和脾脏巨噬细胞的表达,在体探讨PD-1/PD-L1信号通路对妊娠结局和巨噬细胞分化的调控作用。【方法】采用CBA/J♀（n=8）和BALB/c♂建立正常妊娠小鼠模型,随机分为两组,分别于妊娠4.5天、6.5天和8.5天给予anti-PD-1 m Ab或等量无菌PBS,均为腹腔注射;采用CBA/J♀（n=4）和DBA/2♂建立流产倾向小鼠模型。于妊娠第10.5天,处死孕鼠,计数胚胎吸收率,分离孕鼠子宫和脾脏,采用流式细胞技术检测子宫和脾脏中M1和M2型巨噬细胞百分比,以及PD-1在子宫和脾脏巨噬细胞的表达水平。【结果】与正常妊娠CBA/J×BALB/c小鼠相比,anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠中胚胎吸收率明显升高（P<0.05）,而anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠组胚胎吸收率无明显差异（P>0.05）。与健康妊娠CBA/J×BALB/c小鼠相比,子宫M2型巨噬细胞百分比和M1/M2比值在anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠明显降低（P<0.05）,而anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠组间则无明显差异（P>0.05）。子宫M1型巨噬细胞百分比在三组之间没有明显差异（P>0.05）;脾脏M1和M2型巨噬细胞百分比在三组之间也没有明显差异（P>0.05）,但与正常妊娠小鼠相比,子宫和脾脏M1/M2比值在anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠明显升高（P<0.05）。与正常妊娠CBA/J×BALB/c小鼠相比,子宫巨噬细胞PD-1表达水平在anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠中明显降低（P<0.05）;而其在anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠间则无明显差异（P>0.05）。与正常妊娠CBA/J×BALB/c小鼠相比,PD-1在脾脏巨噬细胞表达水平在CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠中明显降低（P<0.05）,而与anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠间无明显差异（P>0.05）。此外,与正常妊娠CBA/J×BALB/c小鼠相比,子宫PD-1+M2型巨噬细胞百分比在的anti-PD-1 m Ab处理CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠明显降低（P<0.05）,而anti-PD-1 m Ab处理的CBA/J×BALB/c妊娠小鼠和CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠之间无明显差异（P>0.05）。脾脏PD-1+M2型巨噬细胞在三组之间无明显差异（P>0.05）。【结论】PD-1/PD-L1信号传导减弱或缺失与胚胎吸收率升高和子宫M1/M2比值升高相关,即阻断PD-1信号传导导致胚胎吸收率升高,同时伴有子宫M2型巨噬细胞减少。母-胎界面PD-1表达缺失,也许是导致流产倾向小鼠胚胎吸收率升高和子宫M1/M2比值升高的关键因素。
二、HLA-G的免疫耐受机理和母胎免疫（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、HLA-G的免疫耐受机理和母胎免疫（论文提纲范文）
（3）人类白细胞抗原-G与母胎免疫耐受的关系（论文提纲范文）
| 1 人类白细胞抗原-G(HLA-G) |
| 2 HLA-G在体内的分布 |
| 3 HLA-G在母胎界面免疫耐受中的作用机制 |
| 4 HLA-G在母胎界面的功能 |
| 5 展望 |
（4）H2S通过干扰滋养细胞入侵及调控母胎界面TH1/TH2平衡影响早孕的相关作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一部分 H_2S通过干扰滋养细胞入侵影响早孕及其作用机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 H_2S通过调控TH1/TH2平衡影响早孕及其作用机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 英文论文全文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（5）中药干预母-胎免疫耐受异常机制研究进展（论文提纲范文）
| 1 胚胎免疫 |
| 1.1 HLA-G |
| 1.2 滋养层细胞分泌的多种细胞因子 |
| 1.2.1 LIF |
| 1.2.2 VEGF |
| 2 母体免疫 |
| 2.1 NK细胞 |
| 2.2 T细胞 |
| 2.2.1 Th1/Th2细胞 |
| 2.2.1.1 临床研究 |
| 2.2.1.2 基础研究 |
| 2.2.2 Th17/Treg细胞 |
| 2.2.2.1 临床研究 |
| 2.2.2.2 基础研究 |
| 3 结语 |
（6）HSPA1L单核苷酸多态性与子痫前期的遗传易感性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 试剂与耗材 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验方法 |
| 1.5 统计学分析 |
| 结果 |
| 2.1 临床资料分析 |
| 2.2 Hardy-Weinberg平衡检验 |
| 2.3 HSPA1L基因型和等位基因频率分布的分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（7）母胎界面免疫微环境在分娩启动和早产中的作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、主要仪器与试剂 |
| 二、实验方法 |
| 实验结果 |
| 一、单细胞转录组测序解析母胎界面T淋巴细胞的分布特征 |
| 二、母胎界面Treg细胞的分布和调控 |
| 三、FOXP3highTreg淋巴细胞亚群调控分娩启动的可能机制 |
| 讨论 |
| 一、单细胞转录组测序解析母胎界面T淋巴细胞的分布特征 |
| 二、母胎界面Treg细胞的分布和调控 |
| 三、T淋巴细胞亚群调控分娩启动的可能机制 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 母胎界面免疫微环境在分娩启动和早产发生中的作用 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文和参加科研情况 |
| 致谢 |
（8）IDO基因对复发性流产小鼠妊娠的影响及其机制的初步探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述:吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)与复发性自然流产 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
| 致谢 |
| 学位论文数据集 |
（9）从TGF-β1切入研究中医药多途径介入肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET长方案患者免疫耐受的机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词中英文对照表 |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1 TGF-β1-FOXP3-Treg维持妊娠的免疫调控机制 |
| 1.1 Treg介导母胎免疫耐受,维系妊娠 |
| 1.2 FOXP3为Treg细胞的核转录因子及重要调控基因 |
| 1.3 TGF-β1 诱导CD4+T分化为Treg细胞,发挥免疫抑制作用 |
| 1.4 TGF-β1-FOXP3-Treg在母胎界面的作用机制 |
| 2 IVF-ET与 TGF-β1-FOXP3-Treg的关系 |
| 3 中医药对母胎界面TGF-β1、FOXP3、Treg表达的影响 |
| 4 中医药多途径治疗再次IVF-ET失败的前期研究基础 |
| 第二部分 试验研究 |
| 研究流程图 |
| 1 研究资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 病例选择标准 |
| 1.4 研究方法 |
| 1.5 试验材料 |
| 1.6 试验检测方法 |
| 2 安全性评价及质量控制 |
| 3 伦理审批及临床注册 |
| 4 统计分析 |
| 5 研究结果 |
| 5.1 两组患者一般资料情况比较 |
| 5.2 两组患者干预/等待三月后自然妊娠及妊娠结局比较 |
| 5.3 两组患者中医证候疗效情况比较 |
| 5.4 两组患者外周血TGF-β1表达水平比较 |
| 5.5 两组患者外周血FOXP3表达水平比较 |
| 5.6 两组患者外周血Treg表达水平比较 |
| 5.7 TGF-β1与FOXP3、Treg表达水平变化的相关性分析 |
| 5.8 证候积分与TGF-β1、FOXP3、Treg表达水平变化相关性分析 |
| 5.9 妊娠结局与TGF-β1、FOXP3、Treg表达水平变化趋势的关系 |
| 6 讨论 |
| 6.1 导师对再次IVF-ET的病因病机的认识及治疗经验 |
| 6.2 中医药多途径介入IVF-ET方案的机制分析 |
| 6.3 中医药多途径介入对肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET患者中医证候的影响 |
| 6.4 中医药多途径介入对肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET患者妊娠结局的影响 |
| 6.5 中医药多途径介入对肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET患者外周血TGF-β1 表达水平的影响 |
| 6.6 中医药多途径介入对肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET患者外周血Treg细胞表达水平的影响 |
| 6.7 中医药多途径介入对肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET患者外周血FOXP3 表达水平的影响 |
| 6.8 基于TGF-β1-FOXP3-Treg免疫调控机制探讨中医药多途径介入再次IVF-ET患者的助孕机制 |
| 7 结论 |
| 不足及展望 |
| 特色及创新性 |
| 参考文献 |
| 综述 调节性T细胞在母胎界面的免疫调节研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间公开发表的学术论文、专着及科研成果 |
（10）PD-1/PD-L1信号通路调控巨噬细胞分化和功能在早期妊娠中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 PD-1和PD-L1 在早孕期蜕膜巨噬细胞和绒毛中表达的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料(对象)与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要试剂及耗材 |
| 2.3 主要试剂及配制 |
| 2.4 主要仪器和设备 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 实验小结 |
| 第二部分 PD-1/PD-L1 信号通路调控早孕期巨噬细胞分化和功能的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料(对象)与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要试剂及耗材 |
| 2.3 主要试剂及配制 |
| 2.4 主要仪器和设备 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 实验小结 |
| 第三部分 PD-1/PD-L1 信号通路调控早孕期巨噬细胞分化和功能的分子机制 |
| 1 前言 |
| 2 材料(对象)与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要试剂及耗材 |
| 2.3 主要试剂及配制 |
| 2.4 主要仪器和设备 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 实验小结 |
| 第四部分 滋养细胞来源的可溶性PD-L1 促进巨噬细胞向M2 型分化 |
| 1 前言 |
| 2 材料(对象)与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 主要试剂及耗材 |
| 2.3 主要试剂及配制 |
| 2.4 主要仪器和设备 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 实验小结 |
| 第五部分 阻断PD-1信号传导对正常妊娠小鼠胚胎吸收和子宫巨噬细胞表型的调控效应 |
| 1 前言 |
| 2 材料(对象)与方法 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 主要试剂及耗材 |
| 2.3 主要试剂及配制 |
| 2.4 主要仪器和设备 |
| 2.5 实验方法 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 实验小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附件1 攻读学位期间发表论文目录 |
| 附件2 英文缩略词一览表 |
四、HLA-G的免疫耐受机理和母胎免疫（论文参考文献）
- [1]滋肾育胎丸治疗早期先兆流产HLA-G介导的母-胎免疫耐受效应：一项随机对照研究[J]. 许小凤,顾灵,涂春燕,朱蕴璞,顾颖,王静. 中华生殖与避孕杂志, 2021(12)
- [2]母胎免疫耐受与原因不明复发性流产病因的研究进展[J]. 王晶,曹文丽,朱军,王凌. 中华妇产科杂志, 2021(09)
- [3]人类白细胞抗原-G与母胎免疫耐受的关系[J]. 陈绣瑛,黄丽丽. 中国计划生育学杂志, 2021(06)
- [4]H2S通过干扰滋养细胞入侵及调控母胎界面TH1/TH2平衡影响早孕的相关作用机制研究[D]. 王班琴. 山东大学, 2021(11)
- [5]中药干预母-胎免疫耐受异常机制研究进展[J]. 李航. 中成药, 2020(08)
- [6]HSPA1L单核苷酸多态性与子痫前期的遗传易感性研究[D]. 李胜军. 青岛大学, 2020(01)
- [7]母胎界面免疫微环境在分娩启动和早产中的作用及其机制研究[D]. 袁建强. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(02)
- [8]IDO基因对复发性流产小鼠妊娠的影响及其机制的初步探讨[D]. 程惠. 贵州医科大学, 2020
- [9]从TGF-β1切入研究中医药多途径介入肾虚肝郁血瘀型再次IVF-ET长方案患者免疫耐受的机制[D]. 严诗丝. 成都中医药大学, 2020
- [10]PD-1/PD-L1信号通路调控巨噬细胞分化和功能在早期妊娠中的作用及机制研究[D]. 张永红. 华中科技大学, 2019(03)