一、肝纤维化组织学与血清标志之间的关系（论文文献综述）
沈小飞[1]（2021）在《FibroTouch联合肝脏血清生化指标评估HBeAg阴性慢乙肝进展期肝纤维化的临床研究》文中研究说明研究背景:各种慢性肝脏疾病患者的治疗和预后与肝脏纤维化程度具有密切关联,而肝脏纤维化通过诱发的肝内结缔组织异常增生,进一步影响了肝脏的结构及其功能[1,2]。其中最主要是持续的肝损害因素将引起持续性慢性炎症,激活肝脏内的肝星状细胞[3]。这种细胞导致原有肝脏结构的改变,破坏了肝内外正常血流动力学以及引起肝功能异常,进而肝纤维化进一步向肝失代偿、肝硬化及肝癌方向进展[4]。因此,及时准确的诊断肝脏纤维化程度,同时采取有效干预策略对于患者自身远期肝纤维化具有先阻断、后逆转的临床意义[5]。一直以来临床均采用肝活检来诊断和评估肝纤维化程度。然而。肝活检也存在许多不足之处,如不能提供关于疾病是进展、倒退还是静止的信息[1]。然而,肝活检技术的众多不足,也间接催生了临床中一大类具有无创性特征,还具备较为准确诊断肝纤维化程度的新方式。瞬时弹性成像技术（Fibrotouch）为临床提供了可靠、及时与动态的肝纤维化诊断、监测的新方式[6]。本研究拟通过瞬时弹性成像技术与血清标志物联合诊断HBeAg阴性乙肝患者的进展期肝纤维化程度,现报告如下。实验目的:降低进展期肝纤维化患者肝组织活检的必要性,降低肝活检风险,并为临床提供可靠、及时与动态的诊断、监测及评估进展期肝纤维化的无创检测方法。实验方法:选取2017年1月至2019年10月期间,在我院诊治的HBeAg阴性慢性乙肝患者共计108例,此类患者作为本次探究对象。纳入标准:1、本实验中HBeAg阴性慢性乙肝的研究对象诊断要求满足《慢性乙肝防治指南（2019版）》中的诊断标准。2、慢性乙肝病程>1年。按照组织学分期将研究对象分为进展期纤维化组（≥S2期）与非显着纤维化组（<S2期）。本实验进行前,已经过我院医学伦理委员会批准修改同意,所有参与实验研究对象均自愿参加,并与研究对象本人签署知情同意书。[7]检查方法:1、常规二维超声检查:获取患者腹部肝脏超声二维图像,选择好适当的弹性检测位置。2、Fibrotouch成像检查:利用Fibrotouch成像设备进行检测,设定好各项参数后触发弹性成像功能,测得肝脏感兴趣区域硬度值。3、实验室检查指标:检测方式按照各自试剂检测盒的说明书进行操作。4、病理学检查:肝脏活检要求粗针穿刺,标本长度须在1.0cm以上。术后病理组织送检,每名患者肝脏纤维化程度根据《肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）》的MERAVIR评分系统的病理学诊断标准。统计学处理:本次实验中,所有研究对象资料均采用统计学软件SPSS20.0软件,采取统计学分析及作图。对本实验数据,以均数±标准差的方式来表示各组连续变量,对于不同分组间比较采用Kruskal-Wallis单因素方差分析。对于各等级分组间运用受试者工作特征曲线评价组间肝脏硬度值最大曲线下面积,并依据Yuden指数最大取得各组间的最佳截断值。结果:一、在本研究中,随肝活检纤维化组织学分级增加,研究对象的杨氏模量值LSM也随之增加。进展期纤维化组的肝硬度值LSM与肝活检分级之间的spearman相关系数是0.71（P=0.00）,而非显着纤维化组（<S2期）为0.64（P<0.05）。二、同时,在实验中,对进展期纤维化组（≥S2期）与非显着纤维化组（<S2期）采用多元回归分析研究LSM、HA、LN、IV-C、PCIII、AST及ALT等实验室指标对HBeAg阴性乙肝患者肝纤维化相关因素,其中LSM、HA、LN与IV-C是肝脏纤维化程度的影响因素（P<0.05）。结论:LSM与HA及AST评估相结合后诊断肝纤维化程度,发现可辨别出S2-S3期肝纤维化程度患者,减少患者活检必要性,提供动态无创评估肝纤维化的方式。
梁程飞[2]（2020）在《儿童慢性乙型肝炎非侵袭性肝纤维化诊断模型的探索》文中研究表明背景:虽然在成人慢性乙型肝炎患者中已经有了一些无创的检测肝纤维化的血清标志物,但针对儿童患者的相应有效标志物却很少。目的:评估现有的无创方法,并探讨其他可能的参数,以诊断儿童慢性乙肝肝纤维化。方法:我们回顾性纳入57名接受过肝脏活检的慢性乙肝儿童。采用Scheuer组织学评分系统对肝活检标本的炎症分级和纤维化分期进行评估。我们分析了不同肝纤维化分期的临床、血液、生化、病毒参数的差异,并同时进行相关分析。采用单因素和多因素logistic回归分析,探讨诊断S≥2的新模型。采用受试者工作特性（ROC）曲线分析评估非侵入性检测,包括天门冬氨酸转氨酶（AST）与血小板比率指数（APRI）、FIB4指数和伽玛-谷氨酰胺转肽酶（GGT）与血小板比率（GPR）,并与新模型进行比较。结果:组织学分析显示,坏死性炎症和纤维化在年龄较大或男性儿童中更为严重。Spearman秩相关分析表明纤维化分期与年龄,GGT呈正相关,而与ALP呈负相关（相关系数分别为0.4、0.35、-0.322）。单变量和多变量Logistic回归分析表明,年龄、GGT和ALP是S≥2的独立因子,然后输出一个等价转换模型P=e^[0.289*年龄（y）+0.032*GGT（U/L）-0.031*ALP（U/L）+3.721]。对于显着性纤维化的诊断,FIB4和GPR的ROC曲线（AUC）下面积分别为0.802和0.705,APRI无统计学意义。FIB4和GPR的敏感度（Se）、特异度（Sp）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR-）分别为90.5%、66.7%、61.3%、92.3%、2.7、0.14和47.6%、91.7%、77.0%、75.0%、5.7、0.57。新模型对于诊断显着纤维化的AUC为0.893,Se=81.0%,Sp=88.9%,PPV=80.9%,NPV=88.9%,LR+=7.3,LR-=0.21,表现优于FIB4和GPR。结论:由年龄、GGT和ALP构成新的非侵入性模型对于显着的纤维化有很好的诊断能力,优于FIB4以及GPR等模型,该模型有望成为指导儿童CHB治疗和随访的一个良好指标。
杨晶晶[3]（2021）在《DNMT3A介导LncRNA ANRIL甲基化促进肝纤维化的分子机制》文中研究表明研究背景肝纤维化（Liver fibrosis）是各种损伤因素引发的持续性损伤修复反应,导致肝组织内细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）的异常沉积,进一步引发肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。目前临床上肝纤维化的治疗效果不佳,严重危害人类的生命健康。因此,阐明肝纤维化的发病机制,具有重要临床意义。研究证实,活化的肝星状细胞（Hepatic stellate cells,HSCs）是肝脏合成ECM的主要细胞,肝星状细胞活化增殖是肝纤维化形成的中心环节。在各种损伤刺激下,HSCs由静止的、储存维生素A的细胞向增生的、成纤维的肌成纤维细胞的转分化,并分泌α-平滑肌肌动蛋白（Alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、I型胶原（Collagen I,Col1a1）等,产生促纤维化的细胞因子如转化生长因子（Transforming growth factor-β1,TGF-β1）、血小板源性生长因子（Platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB）等现已被公认为肝纤维化的主要驱动因素。然而,到目前为止,关于调控HSCs增殖和肝纤维化发病的分子机制不详,因此,探究肝纤维化发病过程中HSCs增殖的分子作用机制对预防和治疗肝纤维化意义重大。各种因素参与调控HSCs增殖,表观遗传修饰DNA甲基化是重要的表观遗传标记,在肝纤维化形成过程中起关键作用。本课题组研究发现DNA甲基化参与调控HSCs增殖,但是作为DNA甲基化转移酶之一的DNMT3A在肝纤维化的发病过程中起着怎样的调控作用,仍不明确。此外,研究表明,表观遗传学修饰长链非编码RNA（Long non-coding RNA,Lnc RNA）具有调控HSCs增殖的作用,INK4基因座中反义非编码RNA（Antisense Non-Coding RNA in the INK4 Locus,ANRIL）是已知的具有调控细胞活化增殖功能的关键分子之一。文献报道Lnc RNA ANRIL可通过介导细胞增殖通路相关蛋白的表达调控细胞增殖活性。但是,关于Lnc RNA ANRIL如何调控HSCs增殖的具体分子机制不清,有待阐明。基于DNMT3A与Lnc RNA ANRIL两种表观遗传修饰方式如何调控HSCs增殖,两者之间相互作用、作用靶点和调控方式,需要深入阐明。本文将探究DNMT3A介导Lnc RNAANRIL甲基化在肝纤维化中的分子机制,以期为临床肝纤维化的治疗提供科学依据、新的分子诊断指标和干预靶点。本研究收集临床肝纤维化患者血清及组织标本,并采用经典的四氯化碳（CCl4）皮下注射建立小鼠肝纤维化模型为体内研究对象,以肝星状细胞HSCs为体外研究对象,应用荧光原位杂交、甲基化特异性PCR（MSP）、5-溴脱氧尿嘧啶核苷（Brd U）荧光染色等技术,进行DNMT3A介导Lnc RNA ANRIL甲基化在肝纤维化中的分子机制研究。全文共分三个部分:第一部分临床肝纤维化患者样本中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的差异表达目的:阐明DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I在临床患者肝纤维化样本中的差异表达。方法:选取安徽医科大学第二附属医院肝胆外科慢性肝病患者20例。所有患者均签署剩余标本使用知情同意书。分组:根据肝穿刺活检病理学诊断有无合并纤维化症状分为对照组（无纤维化组）和纤维化组各10例,肝穿刺活检病理学诊断参照《肝纤维化诊断及治疗共识（2019）》。并记录患者的相关信息,如年龄、性别等,严格按照安徽医科大学生物医学伦理委员会要求执行,收集血清及肝组织样本待测。（1）检测肝纤维化患者血清中AST、ALT、HA的含量变化;（2）HE染色观察肝纤维化患者肝脏组织病理学改变;（3）Masson染色及天狼猩红染色观察肝纤维化患者肝脏组织胶原沉积改变;（4）Western blotting及免疫组织化学实验检测DNMT3A、肝纤维化标志蛋白α-SMA、Collagen I在肝纤维化患者肝脏组织中的差异表达;（5）RT-qPCR检测DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在肝纤维化患者肝脏组织中的差异表达。结果:1.临床患者肝纤维化组织中DNMT3A表达显着升高,ANRIL表达明显降低（1）肝纤维化组血清中AST/ALT比值、HA的含量与对照组相比明显增加;（2）与对照组相比,肝纤维化组肝组织中胶原沉积明显增多、炎性浸润增加,纤维化改变显着;（3）肝纤维化组肝组织中DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白的表达较对照组显着增高;（4）肝纤维化组肝组织中DNMT3A、α-SMA、Collagen I m RNA的表达较对照组显着增高,而ANRIL m RNA的表达则显着降低。（5）相关性Preason分析结果显示:肝纤维化患者组织中DNMT3A和α-SMA的相对表达呈现明显正相关,ANRIL和α-SMA的相对表达呈现明显负相关。小结:DNMT3A高表达与ANRIL低表达以及肝脏功能受损,可能与肝纤维化患者纤维化形成有关。第二部分小鼠肝纤维化组织和肝星状细胞中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的表达及ANRIL启动子区域甲基化水平目的进一步阐明小鼠肝纤维化组织和肝星状细胞中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的表达及ANRIL启动子区域甲基化水平。方法1.30只雄性小鼠（18～22g）随机分为2组:正常组15只、CCl4处理组15只。自处理之日开始,除正常组给予橄榄油（1 ml/kg）皮下注射外,其他各组小鼠皮下注射50%CCl4橄榄油溶液（1 ml/kg）每周2次,共12周;直至第12周结束,建模过程中注意观察并记录小鼠体重变化,于造模满12周时,麻醉后留取肝脏组织和血液标本,检测相关指标。（1）检测肝纤维化小鼠血清中AST、ALT、HA、TGF-β1的含量变化;（2）HE染色观察小鼠肝纤维化组织病理学改变;（3）Masson染色及天狼猩红染色观察小鼠肝纤维化组织胶原沉积改变;（4）Western blotting及免疫组织化学实验检测DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在小鼠肝纤维化组织中的表达;（5）RT-qPCR检测DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在小鼠肝纤维化组织中的表达;（6）FISH检测ANRIL在小鼠肝纤维化组织中的表达;（7）MSP检测小鼠肝纤维化组织中ANRIL启动子区域甲基化水平。2.体外以肝星状细胞HSCs为研究对象,使用细胞因子TGF-β1（5ng/ml）诱导刺激HSCs增殖,建立体外HSCs增殖模型,进行以下实验:（1）检测TGF-β1处理HSCs后上清液中HA和PIIIP的含量变化;（2）Western blotting及免疫荧光实验检测DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在TGF-β1处理HSCs中的差异表达;（3）RT-qPCR检测DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在TGF-β1处理HSCs中的差异表达;（4）应用MTT、CCK8以及Brd U荧光染色检测观察TGF-β1处理对HSCs增殖的影响;（5）BSP检测TGF-β1处理HSCs后ANRIL启动子区域甲基化位点变化。结果:1.小鼠肝纤维化组织中DNMT3A表达显着增高,ANRIL表达显着降低,ANRIL表达降低可能与ANRIL基因启动子区域甲基化水平升高有关。（1）肝纤维化小鼠血清中AST/ALT比值、HA、TGF-β1含量水平较对照组明显增高;（2）与对照组相比,小鼠肝纤维化组织中胶原沉积增多、炎性浸润增加、纤维化改变明显;（3）与对照组相比,DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表达在小鼠肝纤维化组织中显着增高,而ANRIL m RNA在小鼠肝纤维化组织中的表达显着降低;（4）小鼠肝纤维化组织中ANRIL启动子区域甲基化水平与对照组相比显着升高。2.体外HSCs增殖模型中,DNMT3A高表达,ANRIL低表达,ANRIL的低表达可能与ANRIL启动子区域甲基化水平升高有关（1）TGF-β1处理后HSCs细胞上清液中HA和PIIIP的含量较对照组明显增高;（2）与对照组相比,TGF-β1诱导刺激HSCs（24h、48h）后HSCs增殖活性明显增强;（3）与对照组相比,DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表达在TGF-β1诱导刺激HSCs中显着增高,而ANRIL m RNA的表达显着降低;（4）同时,TGF-β1诱导刺激HSCs中ANRIL启动子区域甲基化水平较对照组显着升高。小结:DNMT3A高表达与ANRIL高甲基化修饰导致的ANRIL表达下调,可能与小鼠肝纤维化形成和HSCs增殖有关。但是关于DNMT3A与ANRIL如何调控肝纤维化形成和HSCs增殖,两者之间有何调控作用,仍不清楚,值得进一步研究。第三部分DNMT3A介导ANRIL甲基化在肝纤维化与HSCs增殖中的分子作用机制目的:探究DNMT3A介导ANRIL甲基化调控HSCs细胞增殖及肝纤维化的分子机制。方法:1.60只雄性小鼠（18～22g）随机分为4组:正常组,CCl4处理组,CCl4+LV3慢病毒空载体组,CCl4+LV3-DNMT3A慢病毒组,每组各15只。自处理之日开始,除正常组给予（1 ml/kg）剂量橄榄油皮下注射外,其他各组小鼠皮下注射50%CCl4橄榄油溶液（1 ml/kg）每周2次,共12周;于造模满11周后,LV3慢病毒空载体组小鼠,LV3-DNMT3A慢病毒组小鼠,分别给予30μl慢病毒空载体LV3和30μl慢病毒LV3-DNMT3A尾静脉注射处理（慢病毒颗粒的滴度为1×109TU/ml）,一周后处死小鼠,留取肝脏组织和血液标本,检测相关指标。（1）HE染色观察重组慢病毒DNMT3A干预后小鼠肝纤维化组织病理学改变;（2）Masson染色及天狼猩红染色观察重组慢病毒DNMT3A干预后小鼠肝纤维化组织胶原沉积改变;（3）Western blotting及免疫组织化学实验检测重组慢病毒DNMT3A干预后,DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在小鼠肝纤维化组织中的表达变化;（4）RT-qPCR检测重组慢病毒DNMT3A干预后,DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在小鼠肝纤维化组织中的表达变化;（5）FISH检测重组慢病毒DNMT3A干预后,ANRIL在小鼠肝纤维化组织中的表达变化。2.细胞实验:应用DNMT3A过表达质粒、DNMT3A小干扰RNA以及DNA甲基转移酶抑制剂2’-脱氧-5-氮杂胞嘧啶（5-aza-2’-deoxycytidine,5-Azad C）1μmol/L分别转染处理TGF-β1（5ng/ml）刺激24h后的HSCs,实验分组:对照组,TGF-β1（5ng/ml）处理组,TGF-β1（5ng/ml）+DNMT3A过表达质粒处理组,TGF-β1（5ng/ml）+DNMT3A小干扰RNA处理组,TGF-β1（5ng/ml）+5-Azad C（1μmol/L）处理组,并进行以下实验:（1）Western blotting检测DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在DNMT3A过表达质粒、DNMT3A小干扰RNA以及5-Azad C（1μmol/L）干预处理后HSCs中的表达变化;（2）RT-qPCR检测DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在DNMT3A过表达质粒、DNMT3A小干扰RNA以及5-Azad C（1μmol/L）干预处理后HSCs中的表达变化;（3）应用MTT、CCK8以及Brd U荧光染色检测观察DNMT3A过表达质粒、DNMT3A小干扰RNA以及5-Azad C（1μmol/L）处理后对HSCs增殖的影响。3.应用ANRIL过表达质粒、ANRIL小干扰RNA转染处理TGF-β1（5ng/ml）刺激24h后的HSCs,实验分组:对照组,TGF-β1（5ng/ml）处理组,TGF-β1（5ng/ml）+ANRIL过表达质粒处理组、TGF-β1（5ng/ml）+ANRIL小干扰RNA处理组;并进行以下实验:（1）Western blotting检测ANRIL过表达质粒、ANRIL小干扰RNA分别处理活化增殖的HSCs中α-SMA、Collagen I、AMPK、Phospho-AMPK（p-AMPK）蛋白的表达变化;（2）RT-qPCR检测ANRIL过表达质粒、ANRIL小干扰RNA分别处理活化增殖的HSCs中ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA的表达变化;（3）应用MTT、CCK8以及Brd U荧光染色观察ANRIL过表达质粒、ANRIL小干扰RNA对HSCs增殖的影响。结果:1.重组慢病毒DNMT3A干预后,ANRIL的表达明显升高,小鼠肝纤维化程度明显改善（1）与对照组相比,小鼠肝纤维化组织中胶原沉积增多、炎性浸润增加、纤维化改变明显,给予重组慢病毒DNMT3A干预后,与慢病毒空载体组相比,肝脏细胞结构改善、胶原纤维减少,肝组织纤维化病理改善更为明显;（2）与对照组相比,小鼠肝纤维化组织中DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表达显着增高,给予重组慢病毒DNMT3A干预后,与慢病毒空载体组相比,小鼠肝纤维化组织中DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表达明显减少;（3）然而,与对照组相比,ANRIL m RNA在小鼠肝纤维化组织中的表达显着降低,给予重组慢病毒DNMT3A干预后,与慢病毒空载体组相比,小鼠肝纤维化组织中ANRIL m RNA的表达明显升高。2.体外HSCs增殖模型中,过表达DNMT3A可显着抑制ANRIL表达,促进HSCs增殖;而沉默DNMT3A可明显促进ANRIL表达,抑制HSCs增殖;提示DNMT3A通过负调控ANRIL的表达影响HSCs增殖活性（1）与阴性对照组相比,转染DNMT3A小干扰RNA处理后HSCs中DNMT3A m RNA表达显着降低,而ANRIL m RNA表达显着增高。（2）然而,与空质粒组相比,转染DNMT3A过表达质粒后HSCs中DNMT3A m RNA表达明显增高,而ANRIL m RNA表达明显降低。（3）与TGF-β1刺激组相比,使用DNA甲基化抑制剂5-Azad C处理HSCs后ANRIL表达水平明显升高。（4）与空质粒组相比,转染DNMT3A过表达质粒后HSCs增殖活性明显增强;（5）与阴性对照组相比,转染DNMT3A小干扰RNA后可明显抑制HSCs增殖;此外,与TGF-β1刺激组相比,5-Azad C处理后可明显抑制HSCs增殖。3.过表达ANRIL能明显抑制AMPK蛋白磷酸化水平,同时可显着降低HSCs的增殖活性;沉默ANRIL可显着增加AMPK蛋白磷酸化水平,同时可显着促进HSCs的增殖活性;（1）与空质粒组相比,ANRIL过表达质粒转染HSCs后ANRIL表达显着升高,而α-SMA、Collagen I、p-AMPK表达明显降低;（2）另外,与空质粒组相比,ANRIL过表达质粒转染后明显抑制HSCs增殖。（3）然而,与阴性对照组相比,ANRIL小干扰RNA转染HSCs后ANRIL表达显着降低,而α-SMA、Collagen I、p-AMPK表达明显增高;（4）与阴性对照组相比,ANRIL小干扰RNA转染后明显促进HSCs增殖。小结:Lnc RNAANRIL可能因DNMT3A介导的高水平甲基化修饰而表达下调,使得ANRIL对AMPK信号通路核心蛋白AMPK的抑制作用减弱,AMPK蛋白磷酸化水平升高,激活AMPK信号通路,HSCs增殖活性增强,促进肝纤维化的形成。结论:1.DNMT3A高表达与Lnc RNA ANRIL低表达以及肝脏功能受损,可能与肝纤维化形成有关。2.DNMT3A高表达与Lnc RNA ANRL发生高甲基化修饰导致ANRIL表达下调,可能与肝纤维化形成和HSCs增殖有关。3.LncRNA ANRIL可能因DNMT3A介导的高甲基化修饰而表达下调,使得ANRIL对AMPK信号通路核心蛋白AMPK的抑制作用减弱,AMPK蛋白磷酸化水平升高,激活AMPK信号通路,HSCs增殖活性增强,促进肝纤维化的形成。
程龙浩[4]（2021）在《肝纤维化小鼠模型的建立及血清生物标志物群的筛选研究》文中提出背景和目的:肝纤维化是多种慢性肝病进展期的共同病理表现,是诊断和治疗慢性肝病的关键环节。现阶段,临床诊断肝纤维化主要依赖于病理学、影像学和实验室检查,但仍需更准确有效的诊断方法;由于肝纤维化的发病机制复杂,目前尚无疗效明确的药物可供使用,因此在临床研究前期,需要建立能模拟不同病因导致肝纤维化的小鼠模型,作为解决肝纤维化防治问题的基础研究手段。代谢组学是系统生物学的组成部分,是探索疾病发病机制的重要研究工具,生物标志物是代谢组学的研究意义,考虑到目前临床上缺乏有效的诊断性生物标志物和药物治疗手段,通过代谢组学筛选肝纤维化模型的血清生物标志物,不仅能为临床疾病代谢组学提供前期理论基础,也对肝纤维化代谢途径的研究具有重要生物学意义。本课题旨在通过代谢组学技术分析不同种肝纤维化小鼠模型的血清代谢物,寻找与肝纤维化发生发展相关的共同代谢标志物和代谢机制。方法:分别建立四氯化碳化学毒性诱导的急、慢性肝纤维化模型,高脂高糖饮食诱导的早、晚期肝纤维化模型和胆管结扎胆汁淤积性肝纤维化模型,并通过血清生化指标、肝脏病理分析及纤维化标志物等验证肝纤维化模型的成功性。运用UPLCHDMS技术对以上小鼠模型的血清样本进行检测,采用多元统计分析方法筛选差异性化合物,再与代谢组学数据库匹配,鉴定得到各组模型特定的内源性代谢物,通过通路分析研究与肝纤维化相关的代谢通路变化。最后将五种肝纤维化模型的差异性代谢物信息和代谢通路进行整合,筛选共同的肝纤维化生物标志物。结果:五种肝纤维化模型中Model组小鼠的血清生化指标AST和ALT水平均较Control组有不同升高,但在高脂高糖饮食诱导的早期肝纤维化模型中升高不明显,肝组织切片H&E染色发现五种模型中Model组均发生炎症反应和肝损伤;肝纤维化评价方面,Masson染色和天狼星红染色表明,五种模型中Model组均有不同程度的胶原纤维沉积,肝纤维化轻重不同,编码肝纤维化基因Acta2和Col1a1的m RNA表达水平进一步验证肝纤维化病理结果,Model组Acta2和Col1a1的基因表达升高。以上结果说明五种不同类型的肝纤维化小鼠模型构建成功。随后就上述小鼠模型的血清样本进行基于代谢组学的生物标志物群研究。多元统计分析共筛选得到四氯化碳急性模型的81个差异性代谢物,四氯化碳慢性模型的63个差异性代谢物,高脂高糖早期模型的88个差异性代谢物,高脂高糖晚期模型的107个差异性代谢物和胆汁淤积性模型的147个差异性代谢物,代谢通路分析得到与肝纤维化发生相关的通路有苯丙氨酸代谢、色氨酸代谢、花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢、视黄醇代谢和生物素代谢,五种肝纤维化模型差异性代谢物整合分析得到与肝纤维化发生发展相关的共同代谢标志物有Lyso PC（14:0）、Lyso PC（15:0）、Lyso PC（16:0）、Lyso PC（17:0）、Lyso PC（18:0）、Lyso PE（22:0/0:0）、12（S）-HEPE和4,7,10,13-Eicosatetraenoic acid。结论:成功复制了多种不同类型的肝纤维化小鼠模型,并就其血清样本进行代谢组学的生物标志物群研究。肝纤维化发生涉及的代谢通路变化有苯丙氨酸代谢、色氨酸代谢、花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢、视黄醇代谢和生物素代谢。Lyso PC（14:0）、Lyso PC（15:0）、Lyso PC（16:0）、Lyso PC（17:0）、Lyso PC（18:0）、Lyso PE（22:0/0:0）、12（S）-HEPE和4,7,10,13-Eicosatetraenoic acid这8个代谢物可作为肝纤维化的血清生物标志物。
何丹青[5]（2021）在《二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数在体实验无创诊断肝纤维化及治疗后随访的应用研究》文中研究表明目的乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的一种世界性疾病。HBV感染后有30%的患者会出现肝损害导致肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）,晚期出现失代偿性肝硬化。早期并准确评估HF程度,可以指导临床有效用药使HF甚至早期肝硬化逆转。因此,本研究第一部分旨在探讨超声实时二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastrography,2D-SWE）以及实验室基于超声波数域衰减系数（wave-number domain attenuation coefficient,W-Ac）在体诊断HF分期的价值,并对二者的诊断效能进行比较研究。探索W-Ac诊断HF的潜能。第二部分旨在探讨利用2D-SWE联合HF血清学指标在监测恩替卡韦抗病毒治疗后随访中的应用价值。方法选取2016年10月至2018年1月在安徽医科大学第一附属医院感染科接受HBV相关肝病治疗的住院患者64例为HF组,且住院期间行肝脏穿刺活检,男性37例,女性27例,年龄22～69,平均年龄（42.10±11.58）岁。其中METAVIR病理学显示F1 23例,F2 16例,F3 15例,F410例,进一步分为F1+F2为肝纤维化组,F3+F4为肝硬化组。另选30例F0为正常对照组。于肝穿刺前先采用法国Surpersonic Imagine公司的Aixplorer型Shear Wave TM实时剪切波弹性超声诊断,选择SC6-1凸阵探头,中心频率为1～6 MHz,于肝包膜下缘1～2cm测量杨氏弹性模量值。同时使用VINNO70彩色多普勒超声诊断仪,X4-12L线阵探头,中心频率为10MHz,成像深度6cm,焦点设在3cm处,能够输出所有患者的射频（post-beamforming radio frequency,PRF）数据。然后采集PRF数据;根据PRF数据采集点定位,超声检查后2小时内行肝脏穿刺活检。超声选择肝组织近场回声作为参考信号,以其远场肝脏为感兴趣区域,计算肝组织的W-Ac值。将2D-SWE测值及PRF数据W-Ac数值与肝组织活检METAVIR病理结果进行相关性分析。并绘制两者受试者工作特性曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）比较二者诊断效能。另选取2016年10月至2018年10月期间在安徽医科大学第一附属医院感染科就诊并接受恩替卡韦治疗CHB代偿期肝硬化患者50例为研究组,其中男32例,女18例,年龄25～69（43.10±11.48）岁,平均BMI（24.07±3.38）kg/m2。HBV相关肝病的病程6.8年（6～15年）。同时选取同期未接受恩替卡韦治疗的性别、年龄、BMI等相匹配的CHB代偿期肝硬化患者50例为对照组。两组均采用保肝和基础抗病毒治疗,研究组同时给予恩替卡韦0.5 mg,1次/d,治疗48周为实验终点。比较两组治疗前后肝功能、HF血清学指标及2D-SWE测得的杨氏弹性模量变化,并分析2D-SWE测得的杨氏弹性模量值与HF血清学指标的相关性。结果1.随着HF程度进展（F0-F4期）,肝脏杨氏弹性模量值及W-Ac值随之升高。2.正常对照组的整体杨氏弹性模量值及W-Ac值均明显低于HF组,差异具有统计学意义（P<0.05）。正常对照组、肝纤维化组及肝硬化组各组间杨氏弹性模量值及W-Ac值比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。3.Spearman等级相关性分析显示HF不同病理分期和杨氏弹性模量值及W-Ac之间存在高度正相关关系（r=0.867,P<0.001;r=0.796,P<0.001）。4.2D-SWE诊断HF的ROC曲线分析显示,受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operating curve,AUC）为0.960,截断值为0.12253时,敏感性为0.806,特异性为0.930。W-Ac技术诊断HF的ROC曲线分析显示,AUC为0.890,截断值为0.12212时,敏感性为0.706,特异性为0.830。2D-SWE与W-Ac诊断HF的诊断效能比较,2D-SWE诊断HF的诊断效能高于W-Ac,且HF分期和杨氏弹性模量值之间的相关性大于HF分期和W-Ac之间的相关性。5.使用恩替卡韦抗病毒治疗CHB48周后,两组肝功能,HF血清学指标及杨氏弹性模量值均得到不同程度改善。两组间比较研究组HF血清学指标及2D-SWE测得的杨氏弹性模量值均低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）;杨氏弹性模量值与HF血清学指标水平呈正相关性（r分别为0.50、0.48、0.38、0.51,P均<0.05）。结论:1.2D-SWE测得的杨氏弹性模量值诊断HF各组均具有较高的敏感性、特异性,2D-SWE技术可用于诊断HF且具有较高的临床诊断价值。2.PRF是实验室在体实验的一种新方法,即波数域衰减系数测量法。W-Ac值诊断HF各组具有比较高的敏感性、特异性,在临床实践中,W-Ac具有在体无创诊断HF的诊断潜能。3.2D-SWE测得的杨氏弹性模量值及W-Ac值均与HF的METAVIR病理分期有显着相关性,但是2D-SWE测得的杨氏弹性模量值诊断HF各组的诊断效能优于W-Ac。4.2D-SWE联合HF血清学指标在监测恩替卡韦抗病毒治疗后随访中有重要临床应用价值,值得推广应用。
刘良[6]（2020）在《血清TSH和NLR在NAFLD中的临床价值》文中指出【目的】在肝活检确诊的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）患者中,观察甲状腺相关激素、中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）在肝脏不同病理分组中的差异,并探讨促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、NLR与肝脏病理组织学特征之间的关联,同时分析TSH、NLR对非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）及肝纤维化的诊断效能,并对包含TSH和NLR等检测指标的方程预测模型进行探索。【方法】把在天津市第二人民医院行肝脏病理活检确诊的NAFLD患者作为观察对象。基于NAFLD肝脏炎症活动性评分和肝纤维化分期,将所有研究对象分为NASH组和非NASH组、无/轻度纤维化组（F0-1）和显着性纤维化组（F2-4）,分别比较甲状腺相关激素、NLR在NASH组和非NASH组,以及纤维化分期F0-1和F2-4组之间的差异,为排除性别对TSH水平差异的影响,我们基于性别分组进行了进一步的亚组分析,同时我们也进一步探讨了TSH、NLR与肝脏病理组织学特征各组分之间的相关性;此外,我们通过接受者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC curve）分析了TSH、NLR对NASH及纤维化的预测效能,同时在进行多元Logistic回归分析后构建了NASH及纤维化的方程预测模型,并使用ROC曲线对该模型的预测效能进行评估。统计分析采用SPSS 22和Graph Pad Prism 6统计软件,根据不同资料特征分别采用两独立样本的t检验、非参数Mann-Whitney U检验以及χ2检验来进行组间差异的比较,采用Spearman进行相关性分析,采用Logistic进行多元回归分析,通过ROC曲线分析和计算Youden指数来评估TSH、NLR及建立的预测模型对NAFLD疾病进展的预测效能。【结果】1.在NAFLD中,NASH组的TSH、NLR明显高于非NASH组,两组之间有显着统计学差异（均P<0.05）,而血清游离三碘甲状腺素（free triiodothyronine,FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）在两组间无明显差异（均P>0.05）。此外,在基于不同性别的亚组分析中,TSH在两组之间的差异仍然具有统计学意义（均P<0.05）。2.在NAFLD中,显着性纤维化组（F2-4）的TSH、NLR水平明显高于无/轻度肝纤维化组（F0-1）（均P<0.05）,而FT3、FT4在两组之间无显着差异（均P>0.05）。此外,在基于不同性别的亚组分析中,TSH在两组之间仍然具有显着差异（均P<0.05）。3.Spearman相关分析结果显示,血清TSH水平和体重指数（body mass index,BMI）、肝细胞脂肪变、小叶炎症、气球样变、NAFLD活动积分（NAFLD activity score,NAS）及肝纤维化分期之间存在正相关性（均P<0.05）;同时,NLR值分别和年龄、肝细胞脂肪变、小叶炎症、气球样变、NAS及肝纤维化分期之间也呈正相关（均P<0.05）。4.单个的TSH、NLR指标对NASH及纤维化程度的预测能力有限,在联合其他实验室指标建立方程模型后,该模型对NASH及显着性纤维化的预测效能显着提高,NASH方程模型的曲线下面积为0.84（0.77-0.90）,当该方程取诊断界值0.49,其预测NASH发生的敏感度为82%,特异度为77%;纤维化方程模型的曲线下面积为0.79（0.71-0.87）,当该方程取诊断界值0.56,其预测纤维化分期F2-F4的敏感度为71%,特异度为73%。【结论】1.在本研究中,我们发现血清TSH水平及NLR与NAFLD疾病严重性密切相关,提示这种简单且易获取的实验室指标可能会被纳入未来的无创诊断评分模型中用来对NASH发生及纤维化程度的预测。2.我们将TSH、NLR联合其他实验室指标构建方程预测模型后,其诊断NASH及显着性纤维化的效能明显提高,因其具有非侵入性、方便性及可重复性,故可用于NAFLD患者疾病严重性的筛查。
宋雪[7]（2020）在《基于肝硬度构建预测谷丙转氨酶≤2倍正常值上限的慢性乙型肝炎肝脏组织学的列线图模型》文中提出背景和研究目的据WHO统计,目前全世界慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者超过2.57亿人,并且仍是导致肝硬化和原发性肝细胞癌的主要原因之一。对于谷丙转氨酶（ALT）轻度升高但低于正常上限（ULN）2倍的患者,最新指南一致认为应在肝脏组织学出现显着改变时开始抗病毒治疗,以抑制纤维化的进展和其他并发症的发生。慢性乙型肝炎防治指南的更新对临床上ALT≤2ULN的CHB患者的肝脏组织学评估和决定启动抗病毒治疗的时机提出了更高要求。本回顾性研究旨在为ALT≤2ULN的CHB患者的肝脏组织学改变评估建立一个非侵入性列线图预测模型。研究对象与方法回顾性收集2017年4月至2019年12月期间,在浙江大学附属第一医院接受肝活检且ALT≤2ULN的符合纳入标准的323例CHB患者的临床资料。所有患者按照训练组:验证组=2:1的比例随机分组,其中训练组217人,验证组106人。通过训练组建立无创性肝组织学改变[坏死炎症活动分级（G）≥2或纤维化分期（S）≥2]列线图预测模型,并进一步在验证组进行验证。构建的无创性肝组织学改变列线图预测模型在进行抗病毒且接受二次肝活检的人群中进一步进行诊断效能检验。结果列线图预测模型由年龄、肝硬度（LSM）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、血小板（PLT）和乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e antigen,HBe Ag）构建。列线图预测模型对显着肝组织学显示出良好的诊断效能,训练组中列线图预测模型的曲线下面积（AUROC）为0.800,高于APRI:0.696、FIB-4:0.591和LSM:0.652。在验证组,列线图预测模型的受试者工作特征曲线（AUROC）=0.783。此外,列线图预测模型在年龄>30岁患者中显示出更好的诊断效能（AUROC=0.890）。在随访过程中进行抗病毒治疗且接受二次肝活检的患者中,列线图预测模型同样对肝组织学改变显示出较好的预测能力（AUROC=0.771）。校准曲线表明,列线图对显着组织学改变的评估与肝活检相一致。结论对于ALT≤2ULN的慢性乙型病毒性肝炎患者,列线图能通过预测显着肝组织学改变为启动抗病毒治疗提供依据,并对治疗后的肝组织学程度进行预测。
吴正洁[8]（2020）在《CHI3L1在HBV慢性感染肝纤维化无创诊断中的临床应用价值》文中研究表明背景血清壳多糖酶3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1,CHI3L1,简称壳酶）由巨噬细胞等分泌,参与炎症、细胞增殖和分化及细胞外基质重构等病理过程,是有望用于肝纤维化评估的生物标志物。本文旨在探讨血清CHI3L1用于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染相关肝纤维化无创性诊断指标的临床应用价值。方法采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assays,ELISA）测定180例慢性HBV感染者血清CHI3L1水平,其中包括46例慢性HBV携带者（hepatitis B virus carrier,HBV-C）和134例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）。通过受试者工作曲线（ROC）分析评估了其性能,并将其与其他非侵入性诊断手段进行了比较。结果血清CHI3L1水平与HBV相关肝纤维化关系密切,与肝纤维化评价指标（AST、ALP、GGT）呈正相关,与ALB呈负相关。血清CHI3L1水平与肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM）呈正相关,随着患者的肝脏硬度值的升高而升高（F0-1至F4）（P<0.001）。本文根据LSM值>9.7 k Pa将CHB患者分为显着肝纤维化（≥F2）和无显着肝纤维化（<F2）两组。显着肝纤维化患者组CHI3L1中位血清浓度为81.91（59.14,120.45）ng/m L,而无显着肝纤维化患者组的中位血清浓度为56.48（45.72,76.10）ng/m L,两者存在统计学差异（P<0.001）。在CHB患者中,当选取临界值为75.97 ng/m L时,CHI3L1诊断显着肝纤维化的特异性和灵敏度分别为75.60%和59.10%,曲线下面积（AUC）为0.728（95%CI:0.637-0.820）。结果还显示,CHI3L1预测肝纤维化的性能优于天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（AST-to-platelet ratio index,APRI）评分（AUC:0.583,95%CI:0.472-0.694）（P=0.036）,并且和肝纤维化4因子指数（fibrosis 4 score,FIB-4）相当（AUC:0.631,95%CI:0.521-0.741）（P=0.178）。后续对血清CHI3L1和肝脏硬度值不相称的已行肝穿刺的8名患者进行比较分析,发现CHI3L1与肝活检的病理分期的符合程度比肝脏硬度值更好。在行肝穿刺检查的50名CHB患者中,血清CHI3L1水平随肝纤维化程度的加重而增加（S0至S3-4）（P<0.001）。在34名CHB随访患者中,抗病毒治疗前后的血清CHI3L1水平存在差异,治疗前的中位血清浓度为73.38（52.25,111.28）ng/m L,抗病毒治疗6月后的中位浓度为49.29（33.61,67.10）ng/m L（P<0.001）。结论血清CHI3L1水平与多种肝纤维化评价指标存在相关性。血清CHI3L1优于传统血清学指标如HA、PIIINP等。对于肝纤维化的不同病程阶段,血清CHI3L1与瞬时弹性成像有良好的相关性,同时较其与肝穿病理的符合度更好。血清CHI3L1可作为慢乙肝抗病毒治疗相关疗效及肝脏纤维化改变长期随访的血清学标记物,研究发现抗病毒治疗后血清CHI3L1水平较治疗前有所下降。血清CHI3L1可以用于慢性HBV感染者肝纤维化的无创诊断,一定程度上,可替代肝脏穿刺活检作为肝纤维化诊断的指标。
陈佳良[9]（2020）在《基于舌诊的NAFLD预测模型建立及磁共振肝脂肪含量相关性研究》文中研究指明研究背景非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是全球慢性肝病最主要的病因,可进展为肝硬化甚至肝癌,增加心血管疾病死亡风险。至今尚无公认有效的药物被批准用于NAFLD治疗,早期有效的生活方式调整可以显着改善不良预后。中医舌诊在疾病筛查方面有巨大潜力,然而目前缺乏基于中医舌诊筛查NAFLD的研究。同时,磁共振质子密度脂肪含量分数（magnetic resonance imaging-proton density fat fraction,MRI-PDFF）已成为目前定量测定肝脏脂肪含量最准确的无创手段,但基于MRI-PDFF测定的肝脏脂肪含量与舌象特征的相关性尚不明确。目的1、在寻找NAFLD患者与对照组差异性舌象特征基础上建立NAFLD预测模型;2、基于磁共振肝脂肪定量技术探索肝脏脂肪变程度和舌象特征的相关性;3、研究饮食习惯和生活方式因素对NAFLD的影响,以发现影响NAFLD发病的潜在高危因素。方法1、从一家三甲医院体检中心连续纳入708例受试者进行观察性研究,按照统一制定的信息采集表收集人口学特征、人体测量学指标和实验室指标,同时利用智能健康镜配合标准24色卡采集每位受试者舌象照片,经自动颜色校正后导入舌象标注平台进行舌象特征提取,主要特征包括舌色、苔色、舌体胖瘦、舌苔厚薄、舌苔腐腻、舌苔润燥、齿痕舌、裂纹舌、点刺舌、瘀点舌、瘀斑舌和剥脱苔。结合病史和超声诊断将受试者分为NAFLD组和对照组,采用χ2检验或Fisher精确检验比较NAFLD组与对照组舌象特征有无差异。2、将舌象特征和临床参数（年龄、性别、腹型肥胖和BMI）进行赋值后作为协变量,NAFLD诊断作为因变量,通过单因素和多因素logistic回归分析确定NAFLD的独立预测因素,并根据协变量回归系数（β值）来构建NAFLD预测评分模型,包括仅含舌象特征参数的简易评分模型（simple score model,SSM）和舌象特征与临床参数结合组成的复合评分模型（complex score model,CSM）。使用Hosmer-Lemshow拟合优度检验和受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve,AUC）依次评价模型的校准度和区分度,并根据Youden指数求出模型的最佳临界值（cut-off值）。此外,对建立的NAFLD预测评分模型进行亚组分析和内部验证,并和FLI、HSI等已有的8个肝脏脂肪变血清无创诊断模型预测NAFLD的AUC进行Delong检验比较有无差异。3、总体纳入研究对象中131例受试者在舌象采集后行MRI-PDFF测定以评估肝脏脂肪含量,依据MRI-PDFF将受试者分为非NAFLD对照组（MRI-PDFF<5%）,轻度脂肪肝组（5%≤MRI-PDFF<11%）和中-重度脂肪肝组（MRI-PDFF≥11%）。通过Mantel-Haenszel卡方线性趋势检验比较各组舌象特征有无差异。通过Spearman相关分析评估MRI-PDFF与临床指标及已有8个肝脏脂肪变血清无创诊断模型之间的相关性。4、对总体纳入研究对象中完成饮食调查问卷的327例受试者进行生活方式评价。通过饮食调查问卷获知受试者过去1年内17种常见食物种类平均摄入频次和平均每次摄入份量（serving）,将其转换为每种食物平均每周摄入频次（times/week）和平均累积摄入量（serv./day）。然后将饮食、睡眠、运动、吸烟、饮酒等生活方式因素作为协变量,通过多因素logistic回归分析校正其他混杂因素筛选出NAFLD独立危险因素。此外,进一步将辛辣食物摄入频次和累积摄入量按各自四分位数分成Q1、Q2、Q3、Q4四组和G1、G2、G3、G4四组,采用logistic回归分析计算辛辣食物摄入频次和摄入量不同层次人群患 NAFLD 的比值比（odds ratio,OR）及 95%可信区间（confidence interval,CI）,并对相应OR值进行线性趋势检验以探索辛辣食物摄入频次、摄入量与NAFLD发病风险是否存在剂量反应关系。结果1、本研究总体中位年龄为37（IQR:31-46）岁,范围20～65岁,男女比例为2.4:1,其中NAFLD组430例（60.7%）,对照组278例（39.3%）。基线特征方面,NAFLD组年龄、BMI、腰围、腰臀比、腰高比、ALT、AST、GGT、血压、血脂水平及男性、吸烟史和代谢综合征比例均显着高于对照组（P值均<0.05）。舌象特征方面,相比于对照组,NAFLD 组暗红舌（72.6%vs 45.7%）、红舌（15.6%vs 4.05）、黄苔（72.1%vs 30.2%）、厚苔（81.6%vs 49.3%）、腻苔（80.2%vs 21.9%）、胖大舌（36.7%vs 8.3%）、齿痕舌（52.1%vs 31.7%）、裂纹舌（44.7%vs 24.5%）、点刺舌（39.3%vs 29.1%）、瘀点舌（10.9%vs 2.9%）出现率更高（P值均<0.05）。2、对单因素分析后差异有统计学意义的舌象特征进行多因素logistic回归分析,结果显示舌色、苔色、舌苔腐腻、舌体胖瘦、齿痕舌、裂纹舌、点刺舌、瘀点舌为NAFLD的独立预测因素。根据回归系数（β值）取整数后确定相应舌象特征评分,各个评分之和即为简易评分模型（SSM）,范围在0～24之间。由这些舌象特征结合年龄、BMI和腹型肥胖三个临床参数相应评分之和构成复合评分模型（CSM）,范围在0～28之间。3、SSM 预测 NAFLD 的 AUC 为 0.907（95%CI:0.884-0.929,P<0.001）,cut-off 值为≥12分,相应灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及准确度分别为79.1%、87.8%、90.9%、73.1%、6.47、0.24和82.5%。在整体和不同亚群中,SSM≥12组NAFLD构成比均显着高于SSM<12组（P值均<0.001）。CSM预测 NAFLD 的 AUC 为 0.937（95%CI:0.919-0.955,P<0.001）,cut-off 值为≥11 分,相应灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比及准确度分别为90.2%、83.5%、89.4%、84.7%、5.47、0.12 和 87.6%。在整体和不同亚群中,CSM≥11组NAFLD构成比均显着高于CSM<11组（P值均<0.001）。Hosmer-Lemeshow检验显示SSM和CSM均有较好的校准能力（P均>0.05）。在总体及女性、年龄<45岁、无吸烟三个亚组中,CSM预测NAFLD的AUC均显着大于SSM（P值均<0.05）,而其他亚组中比较无显着差异（P值均>0.05）。此外,SSM预测NAFLD的AUC均显着高于FLI等已有肝脏脂肪变无创模型（AUC范围:0.783～0.837）和BMI（0.784）、腰围（0.790）、ALT（0.752）、AST（0.695）、TG（0.775）、代谢综合征（0.687）及单个差异性舌象特征（AUC范围:0.511～0.791）,差异均有显着统计学意义（P值均<0.05）。4、131例行MRI-PDFF检测受试者中,对照组35例（26.7%）,轻度脂肪肝组48例（36.6%）,中-重度脂肪肝组48例（36.6%）。随着肝脏脂肪含量增加,暗红舌出现率逐渐增加（45.7%vs 68.8%vs 70.8%,Ptrend=0.007）,白苔出现率逐渐下降（57.1%vs 39.6%vs 31.3%,Ptrend=0.048）,舌苔厚度逐渐增加,尤其较厚苔出现逐渐增高（8.6%vs 20.8%vs 31.3%,Ptrend=0.001）,腻苔出现率逐渐增高（31.4%vs 66.7%vs 77.1%,Ptrend<0.001）,胖大舌出现率逐渐增加（14.3%vs 37.5%vs56.3%,Ptrend=0.005）,齿痕舌出现出现率逐渐增高（37.1%vs 58.3%vs 68.8%,Ptrend=0.005）,点刺舌出现率也逐渐增加（31.4%vs 70.8%vs 62.5%,Ptrend=0.010）,而舌苔润燥、裂纹舌、瘀点舌、癖斑舌及剥脱苔出现率无显着差异（Ptrend均>0.05）。同时,MRI-PDFF与BMI、WC、WHR、WHtR、SBP、DBP、ALT、AST、UA、FBG、TG、TC、LDL-C 及已有肝脏脂肪变血清无创模型均呈正相关（P值均<0.05）,与HDL-C呈负相关（P=0.001）。5、327例完成饮食调查问卷的受试者中对照组128例（39.1%）,NAFLD组199例（60.9%）。在调节多种混杂因素后,多因素logistic回归分析结果显示烧烤食物摄入量（OR=3.66,95%CI:1.40-9.55）、坚果摄入频次（OR=1.18,95%CI:1.04-1.34）、辛辣食物摄入频次（OR=1.10,95%CI:1.01-1.21）和足量运动（OR=0.32,95%CI:0.15-0.71）与NAFLD独立相关（P值均<0.05）。相比于辛辣食物摄入频次Q1组人群,Q2、Q3、Q4 组人群患 NAFLD 的 OR 值依次为 1.60（95%CI:0.88-2.89,P=0.122）、1.95（95%CI:1.01-3.75,P=0.047）、2.61（95%CI:1.40-4.86,P=0.003）,且呈显着递增趋势（Ptrend=0.002）。相比于辛辣食物摄入量G1组人群,G2、G3、G4组人群患NAFLD的OR值依次为 2.09（95%CI:1.11-3.93,P=0.022）、2.09（95%CI:1.11-3.93,P=0.022）、2.74（95%CI:1.46-5.18,P=0.002）,也呈显着递增趋势（Ptrend=0.003）。在进一步校正多种混杂因素后,这种递增趋势依然存在。结论1、通过舌色、舌形、苔色、苔厚、苔腻、齿痕、点刺、裂纹、瘀点要素可以找到NAFLD患者与对照组的差异性舌象特征,且与基于MRI-PDFF测定的肝脏脂肪变程度相关。2、基于舌象特征的NAFLD预测模型准确性高,可作为NAFLD筛查的一种新方法。3、运动量少及坚果、辛辣食物和烧烤食物摄入过多是NAFLD的独立危险因素,且辛辣食物摄入频次和摄入量与NAFLD风险呈剂量反应关系。
涂荣芳[10]（2020）在《无创血清学指标MPV、RDW、NLR、RLR、RPR对原发性胆汁性胆管炎治疗及预后判断的相关性研究》文中进行了进一步梳理[目的]原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis,PBC）是一种慢性自身免疫性肝病,以胆汁淤积和肝内小胆管进行性破坏为主要特征,如不积极治疗最终将发展为肝硬化。对于PBC患者而言,肝穿刺活检仍是目前临床上诊断、组织学分期、预后判断最准确的方法。但是由于肝穿刺活检是侵入性检查,故影响其在临床上的使用。研究表明,平均血小板体积（mean platelet volume,MPV）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width,RDW）、中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、红细胞分布宽度血小板比值（red blood cell distribution width to Platelet Ratio,RLR）、红细胞分度宽度淋巴细胞比值（red cell width distribution to lymphocyte ratio,RPR）等无创血清学指标在慢性肝病的纤维化程度、预后判断方面具有重要价值。但是关于这些血清学指标及参数在PBC中的诊断、组织学分期、预后判断中的研究较少。我们旨在通过观察不同组织学分期的PBC患者以及UDCA治疗前、后MPV、RDW、NLR、RLR、RPR的水平及其变化情况,分析其与疾病进展、UDCA应答情况及预后评分的相关性,以探讨各血清学指标水平及变化对PBC患者组织学分期、UDCA应答情况及预后判断的价值。[方法]本研究回顾性纳入自2014年3月至2019年6月就诊于昆明医科大学第二附属医院的PBC患者共72例,所有患者均接受UDCA规范化治疗（13～15 mg/kg/day）超过1年。收集患者治疗前及治疗后1年时的相关临床数据。对照组来自同期在我院体检未发现明显异常的健康体检者60例,并与病例组进行年龄、性别配比。通过SPSS25.0软件进行统计学分析,双侧P<0.05认为具有统计学意义。[结果]1.PBC患者治疗前RDW-SD、NLR、RLR、RPR水平均明显高于健康对照者,差异具有统计学意义,PBC患者MPV水平虽高于健康对照者,但无统计学差异。2.PBC患者治疗前各血清学指标及参数水平与其组织学分期有关。晚期PBC患者治疗前RDW-SD、NLR、RLR、RPR水平明显高于早期患者,差异有统计学意义;晚期PBC患者治疗前MPV水平虽高于早期患者,但差异无统计学意义。各血清学指标中,RDW-SD、RLR对PBC患者组织学分期的评估效更好,并且高于APRI的评估效能。尽管FIB-4的评估效能优于RDW-SD、RLR,但RDW-SD的敏感性最高。3.UDCA 治疗 1 年后,PBC 患者 RDW-SD、NLR、RLR、RPR、MPV 水平明显下降。PBC患者治疗后RDW-SD、NLR、RLR、RPR水平与治疗前比较,差异有统计学意义。治疗后MPV水平虽有所下降,但差异无统计学意义。4.UDCA应答者与应答不佳者之间治疗前的RDW-SD、NLR、RLR、RPR、MPV基线水平无统计学差异。5.Mayo评分较高的PBC患者RDW-SD、RLR、RPR基线水平高于Mayo评分较低的患者,差异具有统计学意义,且RDW-SD、RLR、RPR与Mayo评分分数呈正相关。6.GLOBE评分较高的患者RLR、RPR基线水平高于评分较低的患者,差异具有统计学意义,但与GLOBE评分之间无显着线性关系。7.UK-PBC评分较高的患者RDW-SD、RLR、RPR的基线水平高于评分较低的患者,差异具有统计学意义,RDW-SD与UK-PBC评分呈正相关,RLR、RPR则与其无显着线性关系;8.NLR水平与PBC失代偿期患者的1年内死亡率相关,其预测效能高于MELD评分。[结论]1.PBC患者的RDW-SD,NLR,RLR,RPR水平随病情进展逐渐升高,可反映PBC组织学分期,有望成为PBC疾病分期的血清学指标。2.经UDCA治疗后,PBC患者RDW-SD,NLR,RLR,RPR水平下降,但不能区分UDCA应答情况。3.RDW-SD、RLR、RPR升高提示PBC患者的预后不佳。4.NLR对PBC失代偿期患者1年内死亡率的评估效能优于MELD评分。
二、肝纤维化组织学与血清标志之间的关系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肝纤维化组织学与血清标志之间的关系（论文提纲范文）
（1）FibroTouch联合肝脏血清生化指标评估HBeAg阴性慢乙肝进展期肝纤维化的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| (一)前言 |
| (二)资料与方法 |
| 1.一般资料 |
| 2.仪器 |
| 3.检查方法 |
| 4.实验室检查指标 |
| 5.病理学检查 |
| (三)统计学处理 |
| (四)实验规划设计图 |
| (五)结果 |
| (六)讨论 |
| (七)结论 |
| (八)全文小结 |
| (九)参考文献 |
| 综述 FibroTouch联合肝脏实验室指标评估肝脏纤维化程度的研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（2）儿童慢性乙型肝炎非侵袭性肝纤维化诊断模型的探索（论文提纲范文）
| 英汉缩略词名词对照 |
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 1.4 肝组织穿刺及组织学评估 |
| 1.5 生化检验及影像学检查 |
| 1.6 肝纤维化标志物模型 |
| 1.7 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 患儿基本信息及临床特征 |
| 2.2 肝组织坏死类型及纤维化类型的分析 |
| 2.3 肝组织纤维化分期及炎症分级的分析 |
| 2.4 年龄、GGT和ALP水平是鉴别肝纤维化从S0-1进展到S≥2的独立预测因素 |
| 2.5 CAAG模型诊断显着的纤维化(S≥2)优于FIB4和GPR |
| 3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 对乙肝免疫耐受期是否进行抗病毒治疗的探讨 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文 |
（3）DNMT3A介导LncRNA ANRIL甲基化促进肝纤维化的分子机制（论文提纲范文）
| 英文缩略词表(Abbreviation) |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 临床肝纤维化患者样本中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的差异表达 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 实验材料 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 实验结果 |
| 1.5 讨论 |
| 1.6 小结 |
| 第二部分 小鼠肝纤维化组织和肝星状细胞中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的表达及ANRIL启动子区域甲基化水平 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 小结 |
| 第三部分 DNMT3A 介导 ANRIL 甲基化在肝纤维化与 HSCs增殖中的分子作用机制 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 小结 |
| 全文总结 |
| 本论文的创新性及特色 |
| 有待进一步研究的问题 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
| 综述 表观遗传调控肝纤维化中炎症与HSCs激活:聚焦DNA甲基化和组蛋白修饰 |
| 参考文献 |
（4）肝纤维化小鼠模型的建立及血清生物标志物群的筛选研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照(Abbreviations) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 不同类型的肝纤维化小鼠模型的建立与评价 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 药品与试剂 |
| 2.3 实验动物 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 溶液配制 |
| 3.2 动物实验方法 |
| 3.2.1 CCl_4诱导的急性肝纤维化模型 |
| 3.2.2 CCl_4诱导的慢性肝纤维化模型 |
| 3.2.3 高脂高糖饮食诱导的早期肝纤维化模型 |
| 3.2.4 高脂高糖饮食诱导的晚期肝纤维化模型 |
| 3.2.5 胆管结扎诱导胆汁淤积性肝纤维化模型(BDL模型) |
| 3.3 血清生化指标检测 |
| 3.4 病理切片分析 |
| 3.5 实时荧光定量PCR分析基因表达 |
| 3.5.1 肝组织样本处理 |
| 3.5.2 Total RNA的提取 |
| 3.5.3 逆转录(RT) |
| 3.5.4 实时荧光定量 PCR(qRT-PCR) |
| 3.6 数据统计分析 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 CCl_4诱导的急性肝纤维化模型 |
| 4.2 CCl_4诱导的慢性肝纤维化模型 |
| 4.3 高脂高糖饮食诱导的早期肝纤维化模型 |
| 4.4 高脂高糖饮食诱导的晚期肝纤维化模型 |
| 4.5 胆管结扎诱导胆汁淤积性肝纤维化模型 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 第二章 肝纤维化小鼠模型的血清代谢组学研究 |
| 1.前言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 药品与试剂 |
| 3.实验方法 |
| 3.1 溶液配制 |
| 3.2 样本处理 |
| 3.2.1 血清样本前处理 |
| 3.2.2 质控(QC)样本前处理 |
| 3.3 仪器分析方法 |
| 3.3.1 色谱条件 |
| 3.3.2 质谱条件 |
| 3.3.3 质量轴调谐与校正和质量控制 |
| 3.4 数据处理方法 |
| 3.4.1 数据预处理 |
| 3.4.2 多元统计分析 |
| 3.4.3 物质鉴定 |
| 3.4.4 生物标志物筛选 |
| 3.4.5 代谢通路分析 |
| 4.实验结果 |
| 4.1 质控(QC)样本考察 |
| 4.2 各组肝纤维化模型血清代谢轮廓分析 |
| 4.3 多元统计分析 |
| 4.4 生物标志物的鉴定与筛选 |
| 4.5 潜在肝纤维化共同代谢物和代谢通路分析 |
| 4.6 肝纤维化模型代谢标志物含量分析 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
| 综述 肝纤维化临床非侵入性诊断方法研究 |
| 参考文献 |
| 附件 |
（5）二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数在体实验无创诊断肝纤维化及治疗后随访的应用研究（论文提纲范文）
| 中英文缩写词对照表(Abbreviations) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 课题研究的目的和意义 |
| 2 国内外HF评估的研究现状和发展趋势 |
| 2.1 患者血清学检查指标诊断HF |
| 2.2 计算机断层扫描和核磁共振成像评估HF |
| 2.3 超声检查诊断HF |
| 2.4 组织声学参数测量技术 |
| 3 研究主要内容 |
| 第一部分 二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数诊断HF分期应用价值的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 检查方法 |
| 2.3 病理学评估 |
| 2.4 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象一般临床资料分析 |
| 3.2 对照组和HF组杨氏弹性模量织及W-Ac参数值比较 |
| 3.3 正常对照组和HF各组之间杨氏弹性模量值及W-Ac参数值比较 |
| 3.4 杨氏弹性模量值及W-Ac参数值与各组METAVIR病理分期的相关性分析及ROC曲线 |
| 3.5 2D-SWE与 W-Ac诊断HF的诊断效能比较 |
| 4 讨论 |
| 4.1 2D-SWE技术及W-Ac技术诊断HF的理论基础 |
| 4.2 研究对象的一般临床资料说明 |
| 4.3 各组杨氏弹性模量值比较分析 |
| 4.4 各组W-Ac值比较分析 |
| 4.5 杨氏弹性模量值和W-Ac与 METAVIR病理分期的相关性及其诊断效能分析 |
| 4.6 W-Ac及2D-SWE诊断HF的效能比较 |
| 4.7 W-Ac方法的优缺点 |
| 5 结论 |
| 5.1 全文研究总结 |
| 5.2 论文创新点及展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 2D-SWE评价恩替卡韦治疗CHB疗效的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 血清学指标监测方法 |
| 2.4 2D-SWE监测方法 |
| 2.5 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象一般临床资料分析 |
| 3.2 两组治疗前后血清指标水平比较 |
| 3.3 对照组和研究组杨氏弹性模量值比较 |
| 3.4 杨氏弹性模量值与HF血清学指标的相关性分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 血清学指标及2-SWE随访EVT治疗后效果的理论基础 |
| 4.2 研究组和对照组治疗前后肝功能比较 |
| 4.3 研究组和对照组治疗前后血清学及组织学比较 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 影像学检查在评估肝纤维化中的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）血清TSH和NLR在NAFLD中的临床价值（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、甲状腺相关激素、NLR与 NASH及肝纤维化 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 一般临床特征及实验室检查 |
| 1.1.3 病理检查资料 |
| 1.1.4 统计分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 一般临床资料和病理组织学特征 |
| 1.2.2 NASH与非NASH两组一般临床资料及病理特征的比较 |
| 1.2.3 无/轻度纤维化组与显着性纤维化组之间一般临床资料的比较 |
| 1.2.4 血清TSH水平及NLR值在NASH及纤维化分期上的差异 |
| 1.2.5 TSH、NLR与临床常用指标的相关性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 甲状腺相关激素与NASH |
| 1.3.2 甲状腺相关激素与纤维化 |
| 1.3.3 NLR与 NAFLD组织病理学特征之间的关系 |
| 1.4 小结 |
| 二、TSH及 NLR对 NASH及显着性纤维化的诊断及预测价值 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 一般临床特征及实验室检查 |
| 2.1.3 病理检查资料 |
| 2.1.4 统计分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 TSH及 NLR对 NASH及显着性纤维化的预测价值 |
| 2.2.2 NASH及显着性纤维化的预测模型建立 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 甲状腺相关激素及NLR在肝脏疾病中的应用研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）基于肝硬度构建预测谷丙转氨酶≤2倍正常值上限的慢性乙型肝炎肝脏组织学的列线图模型（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文缩写索引 |
| 1 引言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 检测指标 |
| 2.3 检测方法 |
| 2.4 各种纤维化模型的计算公式 |
| 3 统计分析 |
| 4 结果 |
| 4.1 慢乙肝患者的基线特征 |
| 4.2 训练组显着组织学改变的独立预测因子 |
| 4.3 列线图模型的建立和校正 |
| 4.4 列线图模型与其他非侵入性模型比较 |
| 4.5 列线图模型在不同年龄层患者中的诊断效能 |
| 4.6 列线图模型在纵向随访抗病毒患者中的诊断效能 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 无创影像学评估慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在读期间所取得的科研成果 |
（8）CHI3L1在HBV慢性感染肝纤维化无创诊断中的临床应用价值（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略语表 |
| 1.前言 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 血清CHI3L1检测 |
| 2.3 肝脏活检组织检查 |
| 2.4 瞬时弹性成像检测 |
| 2.5 数据收集与无创模型 |
| 2.6 统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 慢性HBV感染者的基本资料 |
| 3.2 血清CHI3L1水平与肝纤维化评价指标的相关性分析 |
| 3.3 血清CHI3L1 水平在CHB患者中随肝脏硬度值的升高而升高 |
| 3.4 血清CHI3L1在CHB患者中诊断肝纤维化的ROC分析 |
| 3.5 血清CHI3L1水平、肝脏硬度值与病理诊断结果的比较 |
| 3.6 血清CHI3L1水平与肝活检病理分期相关 |
| 3.7 血清CHI3L1 水平在CHB患者抗病毒治疗前后的变化 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肝纤维化和预后的非侵入性评估进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（9）基于舌诊的NAFLD预测模型建立及磁共振肝脂肪含量相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 中医舌象数字化临床应用研究进展 |
| 1 舌象采集 |
| 2 颜色校正 |
| 3 舌象分割 |
| 4 舌象特征提取 |
| 5 数字化舌诊在疾病筛查诊断中的应用 |
| 6 展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 非酒精性脂肪性肝病无创诊断方法研究进展 |
| 1 影像学诊断方法 |
| 2 血清学诊断方法 |
| 3 展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 研究一 非酒精性脂肪性肝病患者差异性舌象特征分析 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 研究二 基于舌象特征的非酒精性脂肪性肝病预测模型建立 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 研究三 基于磁共振质子密度脂肪含量测定的肝脏脂肪变程度与舌象特征相关性研究 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 研究四 非酒精性脂肪性肝病患者饮食习惯及生活方式影响因素分析 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录1 |
| 附录2 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（10）无创血清学指标MPV、RDW、NLR、RLR、RPR对原发性胆汁性胆管炎治疗及预后判断的相关性研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肝纤维化的无创诊断研究现状 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
四、肝纤维化组织学与血清标志之间的关系（论文参考文献）
- [1]FibroTouch联合肝脏血清生化指标评估HBeAg阴性慢乙肝进展期肝纤维化的临床研究[D]. 沈小飞. 大连医科大学, 2021(01)
- [2]儿童慢性乙型肝炎非侵袭性肝纤维化诊断模型的探索[D]. 梁程飞. 重庆医科大学, 2020(01)
- [3]DNMT3A介导LncRNA ANRIL甲基化促进肝纤维化的分子机制[D]. 杨晶晶. 安徽医科大学, 2021(01)
- [4]肝纤维化小鼠模型的建立及血清生物标志物群的筛选研究[D]. 程龙浩. 安徽医科大学, 2021(01)
- [5]二维剪切波弹性成像及超声波数域衰减系数在体实验无创诊断肝纤维化及治疗后随访的应用研究[D]. 何丹青. 安徽医科大学, 2021(01)
- [6]血清TSH和NLR在NAFLD中的临床价值[D]. 刘良. 天津医科大学, 2020(06)
- [7]基于肝硬度构建预测谷丙转氨酶≤2倍正常值上限的慢性乙型肝炎肝脏组织学的列线图模型[D]. 宋雪. 浙江大学, 2020(02)
- [8]CHI3L1在HBV慢性感染肝纤维化无创诊断中的临床应用价值[D]. 吴正洁. 浙江大学, 2020(02)
- [9]基于舌诊的NAFLD预测模型建立及磁共振肝脂肪含量相关性研究[D]. 陈佳良. 北京中医药大学, 2020(04)
- [10]无创血清学指标MPV、RDW、NLR、RLR、RPR对原发性胆汁性胆管炎治疗及预后判断的相关性研究[D]. 涂荣芳. 昆明医科大学, 2020(02)
标签：肝纤维化指标检查论文; 健康论文; 药品论文; 养生论文; 肺纤维化论文;